Odpowiedź receptora toll-podobnego na zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i potencjał agonistów TLR jako immunomodulatorów w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B: przegląd, część 2

3. Hamowanie wrodzonej odpowiedzi immunologicznej przez zakażenie HBV

Dokładne mechanizmy unikania odpowiedzi immunologicznej lub hamowania przez HBV pozostają niejasne. Co więcej, nie potwierdzono jeszcze, czy HBV wymyka się lub hamuje wrodzone rozpoznanie lub stymuluje wrodzoną odporność [75]. Jednak poziomy białek HBV, w tym HBsAg i HBeAg, są związane z trwałością HBV, co sugeruje rolę białek wirusowych w supresji odpowiedzi immunologicznej gospodarza [76–78].

Uchylanie się od odpowiedzi immunologicznej HBV odnosi się do zdolności wirusa zapalenia wątroby typu B do mutowania lub selektywnego tłumienia odpowiedzi immunologicznej gospodarza, tak że układ odpornościowy nie może skutecznie usunąć infekcji wirusowej. Ten mechanizm unikania jest jednym z ważnych powodów długoterminowej trwałości, replikacji i reprodukcji HBV.

Odporność odnosi się do zdolności ludzkiego układu odpornościowego do przeciwstawiania się patogenom. W przypadku osób zakażonych HBV osoby o silnej odporności mogą wytwarzać w swoich ciałach dużą liczbę przeciwciał, które mogą promować odpowiedź immunologiczną i pomagać w usuwaniu wirusa; osoby o słabej odporności doświadczą wielokrotnych infekcji wirusem zapalenia wątroby typu B i możliwości przekształcenia się w przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B.

Dlatego unikanie odpowiedzi immunologicznej HBV jest ściśle związane z odpornością. Silna odporność może przezwyciężyć mechanizm ucieczki wirusa, podczas gdy słaba odporność może zostać wykorzystana przez wirusa do dalszego niszczenia zdrowia organizmu. Dlatego poprawa odporności jest jednym z ważnych sposobów zwiększania odporności na wirusa przez pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu B. Z tego punktu widzenia musimy poprawić odporność. Cistanche może znacznie poprawić odporność. Polisacharydy w Cistanche mogą regulować odpowiedź immunologiczną ludzkiego układu odpornościowego, poprawiać zdolność komórek odpornościowych do stresu i wzmacniać odporność komórek odpornościowych. Działanie bakteriobójcze.

Kliknij korzyści zdrowotne cistanche

Kilka badań poszerzyło naszą wiedzę na temat modulacji wrodzonej odpowiedzi immunologicznej przez HBV [38,79]. Doniesiono, że HBV hamuje odpowiedź przeciwwirusową, w której pośredniczy TLR, w komórkach wątroby poprzez zakłócanie aktywacji IRF{3}}, czynnika jądrowego kappa B (NF-κB) i kinazy regulowanej sygnałem zewnątrzkomórkowym (ERK) 1/2 [ 80]. Wykazano, że HBV hamuje odpowiedź TLR9 poprzez hamowanie osi MyD{10}}IRAK4 w pDC uzyskanych od pacjentów [54]. W innym badaniu ekspresja TLR9 i funkcje limfocytów B, w których pośredniczy TLR{14}}, były stłumione we wszystkich podzbiorach obwodowych limfocytów B narażonych na HBV [81].

Zgłaszano również upośledzoną ekspresję TLR4, 8 i 9 w obwodowych podgrupach DC od pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV [82], co indukowało zmniejszoną wrodzoną funkcję odpornościową. Doniesiono, że polimeraza HBV blokuje aktywację IRF poprzez zakłócanie interakcji między kinazą IκB-ε i helikazą RNA DEAD-box oraz hamowanie produkcji IFN [83]. Inne badanie wykazało hamowanie aktywacji IRF{8} za pośrednictwem STING i produkcji IFN przez polimerazę HBV [84]. Doniesiono, że HBsAg hamuje aktywację NF-κB, IRF{12}} i MAPK w mysich hepatocytach [85]. Co więcej, aktywacja limfocytów T wywołana przez mysie KC lub LSEC stymulowane przez TLR{15}} była również hamowana przez HBsAg [85], co sugeruje, że HBsAg może osłabiać lub hamować odpowiedź immunologiczną, w której pośredniczy TLR. Wykorzystując RPMI 8226, linię ludzkich komórek szpiczaka B, wykazano, że HBsAg indukuje dysfunkcję TLR9 poprzez hamowanie fosforylacji indukowanej przez HBsAg, która aktywuje czynnik transkrypcyjny CREB, zapobiegając w ten sposób aktywności promotora TLR9 [81].

W niedawnym badaniu opisano również interferencję szlaku NF-κB, w której pośredniczy HBsAg, poprzez interakcję z TAK1 i TAB2, co prowadzi do stłumienia odpowiedzi immunologicznej [86]. Ponadto donoszono również o hamowaniu przez HBc indukowanej interferonem ekspresji białka transbłonowego 1 (IFITM1) [87] i hamowaniu przez HBeAg szlaku sygnałowego NF-κB, hamującego wrodzoną odpowiedź immunologiczną [88, 89]. Białko HBV X (HBx) odgrywa kluczową rolę w hamowaniu wrodzonej odpowiedzi immunologicznej, a kilka badań wykazało związek HBx z hamowaniem produkcji IFN typu I przez regulację w dół białka MAVS [90-93]. Wykazano również, że pośredniczona przez HBx regulacja w dół interferonu beta (TRIF), zawierającego domenę TIR, jest kluczowym składnikiem wrodzonej sygnalizacji immunologicznej [43]. HBx może hamować transkrypcję TRIM22 poprzez pojedynczą metylację CpG w jego 5'-UTR, zmniejszając powinowactwo wiązania IRF{25}} i hamując odpowiedź anty-HBV, w której pośredniczy IFN [94]. Ostatnio opisano kluczowy mechanizm unikania odpowiedzi immunologicznej wrodzonej przez HBx w hepatocytach, w którym indukowane przez HBx deaminazy adenozynowe działające na RNA 1 (ADAR1) deaminują adenozynę w celu wytworzenia inozyny poprzez interakcję z RNA HBV i unikanie rozpoznania immunologicznego gospodarza [19].

Unikanie odporności poprzez osłabianie sygnalizacji RIG-I poprzez modyfikację RNA HBV N6 metyloadenozyną (m6A) opisano wcześniej [95]. Ostatnio opisano również indukowaną przez HBV modyfikację N6 m6A homologu fosfatazy i tensyny (PTEN) wpływającą na odporność wrodzoną ze zmniejszoną defosforylacją IRF{7}} i syntezą IFN [96]. Zhou i in. donieśli, że HBV hamuje indukowaną przez RIG-I produkcję IFN poprzez tworzenie trójskładnikowego kompleksu zawierającego heksokinazę i sekwestrację MAVS z RIG-I [97]. Opisywano również upośledzenie funkcji komórek NK przez HBV [98]. HBV może uniknąć wykrywania cGAS w komórkach HepG{14}}NTCP z w pełni funkcjonalnym szlakiem cGAS-STING [99]; jednak mechanizm pozostaje nieznany. Ponadto wykazanie wykrywania nagiego rcDNA HBV, ale nie zakaźnych wirionów HBV przez cGAS w PHH wskazuje na upośledzenie wykrywania cGAS podczas zakażenia HBV [99,100], chociaż dokładny mechanizm pozostaje niejasny.

Na podstawie powyższych ustaleń uzasadnione jest uznanie, że ustanowienie zakażenia HBV i jego składników białkowych może hamować/tłumić wrodzoną odpowiedź immunologiczną gospodarza (ryc. 2) za pomocą różnych znanych i nieznanych mechanizmów, a zatem szczegółowe zrozumienie hamowania/unikania odporności ma kluczowe znaczenie dla opracowania nowych strategii terapeutycznych i zapobiegawczych w celu kontrolowania zakażenia HBV.

4. Potencjał agonistów TLR jako immunomodulatorów

Ponieważ odpowiedź immunologiczna jest tłumiona w przewlekłym zakażeniu HBV, przywrócenie odpowiedzi immunologicznej ma kluczowe znaczenie dla poprawy wyniku przewlekłego zakażenia, co można osiągnąć za pomocą immunomodulatorów, takich jak agoniści TLR, inhibitory punktów kontrolnych i szczepionki terapeutyczne [4,101,102]. W tym badaniu skupiliśmy się głównie na zastosowaniu agonistów TLR jako immunomodulatorów w celu wzmocnienia odpowiedzi immunologicznej w przewlekłej infekcji. Agoniści TLR odgrywają znaczącą rolę w modulowaniu efektów immunoterapeutycznych [103,104]. Ostatnio agoniści TLR wzbudzili zainteresowanie jako adiuwanty szczepionek lub modulatory odporności ze względu na ich zdolność do indukowania produkcji IFN, cytokin prozapalnych i chemokin, które mogą wywierać działanie przeciw HBV [105,106]. Agoniści TLR1/2 i TLR3 mogą hamować replikację HBV w PHH [105].

Inne badanie wykazało, że GS-9620 (vesatolimod), doustny agonista receptora TLR7, wraz z analogami nukleozydów (NA) pozytywnie wzmacniały efekty immunomodulacyjne poprzez zwiększanie odpowiedzi komórek T i komórek NK oraz zmniejszały zdolność komórek NK komórek do supresji limfocytów T u przewlekle zakażonych pacjentów [107]. Nie stwierdzono jednak istotnej zmiany poziomu HBsAg po terapii skojarzonej NA i GS-9620 [107]. W niedawnym badaniu wykazano, że agoniści receptorów TLR7/8 (R848) i TLR2/7 (CL413) o podwójnym działaniu są silniej hamujący replikację HBV niż agoniści receptorów TLR7 (CL264) lub TLR9 (CpG-B) o działaniu pojedynczym [108]. podkreśla wyższy potencjał podwójnie działających agonistów TLR w indukowaniu szerokiego repertuaru cytokin. Kilka badań wykazało zdolność agonistów TLR do hamowania HBV w modelach zwierzęcych.

W poprzednim badaniu wykazano, że GS-9620 indukuje odpowiedź immunologiczną poprzez zwiększenie produkcji IFN-, innych cytokin i chemokin u przewlekle zakażonych szympansów. Zmniejszyło miano wirusa o ponad 2 logarytmy i poziomy HBsAg i HBeAg w surowicy o 50 procent [109], podkreślając skuteczność agonistów TLR7 w leczeniu przewlekłego zakażenia HBV i wspierając dalsze badania tego kandydata w ludzkim CHB. W innym niedawnym badaniu mechanizm działania GS-9620 badano u szympansów CHB i stwierdzono, że GS-9620 wywiera odpowiedź anty-HBV związaną z agregacją komórek odpornościowych w wątrobie, które mogą albo zabijają komórki zakażone HBV lub mogą zapobiegać zakażaniu nowych komórek przez HBV poprzez wytwarzanie przeciwciał [110].

W modelu świstaka z CHB podawanie GS-9620 wywołało również znaczące zmniejszenie wirusowego DNA w surowicy i replikujących się pośrednich replik DNA wirusa zapalenia wątroby świstaka (WHV), WHV cccDNA i WHV RNA [111], co wskazuje, że Agonista TLR7 jest silnym immunomodulatorem o działaniu anty-HBV w modelu świstaka. Co więcej, częstość występowania HCC była znacząco zmniejszona u świstaków leczonych GS{4}} [111]. W innym badaniu wykazano, że doustne podanie innego agonisty TLR7, APR002, w połączeniu z entekawirem (ETV) zwiększyło ekspresję ISG i zmniejszyło cccDNA WHV u świstaków przewlekle zakażonych WHV [112]. W badaniu klinicznym fazy 1b stwierdzono, że doustne podawanie GS-9620 jest bezpieczne i dobrze tolerowane, co zwiększa obwodową produkcję ISG15 bez znaczącego ogólnoustrojowego poziomu IFN [113]. AL-034, doustny agonista TLR7, wykazał skuteczność przeciwko HBV w modelu mysim [114].

Ocena szczepionki terapeutycznej HBV, która składała się z nowego agonisty TLR7 (nazwanego T7-EA), ałunu jako adiuwantu i rekombinowanego białka HBsAg, wykazała, że ​​T7-EA indukował Th{{3} odpowiedzi immunologiczne typu }, jak również zwiększoną odpowiedź limfocytów T i miano IgG2a swoistego dla HBsAg w modelu mysim [115]. Wcześniejsze badanie wykazało, że ssRNA40 będący agonistą TLR8 może selektywnie aktywować wrodzone komórki odpornościowe rezydujące w wątrobie, a związane z błoną śluzową niezmienne komórki T i komórki NK zidentyfikowano jako komórki wytwarzające IFN- - po aktywacji TLR8 [116], co podkreśliło możliwość stosowania agonisty TLR8 w leczeniu CHB. GS-9688 (selgantolimod), doustny agonista TLR8, został wykryty jako silna cząsteczka anty-HBV w pierwotnych ludzkich hepatocytach zakażonych HBV [117].

W innym badaniu stwierdzono, że GS-9688 wywiera działanie anty-HBV w modelu świstaka z CHB [118], gdzie zmniejsza miano wirusa o ponad 5 logarytmów i hamuje antygen powierzchniowy zapalenia wątroby świstaka (WHsAg) u 50% leczonych przewlekle zakażonych świstaków [118]. Inne niedawne badanie wykazało również potencjał terapeutyczny GS-9688 w PWZB, gdzie GS-9688 indukował cytokiny w ludzkich PBMC, które mogły aktywować przeciwwirusową funkcję efektorową przez różne mediatory immunologiczne, w tym komórki NK, specyficzne dla HBV CD8 plus Limfocyty T, CD4 plus pęcherzykowe komórki pomocnicze T i niezmienne komórki T związane z błoną śluzową [119]. Aktywność ligandu TLR{14}} przeciwko HBV została opisana wcześniej [120,121]. Agonista TLR9, oligodeoksynukleotydy CpG (ODN), był również oceniany w modelu świstaka i zaobserwowano, że poziom WHsAg w surowicy był tłumiony przez łączne podawanie CpG i ETV, ale nie zaobserwowano żadnego efektu z każdym środkiem osobno [122] , co sugeruje efekty synergiczne. Oligonukleotydy CpG zwiększały specyficzne dla HBV odpowiedzi IL2 i IFN- we krwi pełnej stymulowanej HBsAg lub HBcAg [123]. Wcześniejsze badanie wykazało zdolność AIC649, agonisty TLR9, do redukcji DNA WHV i WHsAg w unikalnym dwufazowym wzorze odpowiedzi [124].

Ostatnio wykazano, że AIC649 w połączeniu z ETV może skutecznie tłumić WHV DNA i WHsAg w modelu świstaka CHB [125]. Poprzednie badanie wykazało zastosowanie ligandu TLR3, poli(I:C), jako skutecznego adiuwanta terapeutycznej szczepionki HBV (o nazwie szczepionka pHBV), który skutecznie hamował replikację HBV [126]. Niedawne badanie wykazało również poprawę stanu zakażenia wątroby, gdy poli(I:C) było dostarczane przez nanocząsteczki fosforanu wapnia skoniugowane z przeciwciałem F4/80. Zwiększyło również odpowiedzi komórek T i produkcję wewnątrzwątrobowych cytokin i chemokin, co znacznie obniżyło poziomy HBsAg, HBeAg i HBV DNA u myszy [127]. Niedawne badanie wykazało, że HBV wchodzi w interakcję z SIGLEC-3 (CD33) i służy jako receptor immunologicznego punktu kontrolnego dla zakażenia HBV i upośledza odporność gospodarza [128].

W PBMC pacjentów z CHB wykazano również, że mAb anty-SIGLEC-3 może odwrócić efekt i wywołać odpowiedź cytokinową na agonistę TLR-7, GS-9620 [128]. Agoniści TLR jako adiuwanty szczepionek są obecnie badani pod kątem różnych szczepionek dla ludzi, w tym szczepionek przeciw HBV, i wydają się obiecujący w badaniach nad szczepionkami [129, 130]. Szczepionki zawierające określonych agonistów TLR mogą aktywować określone TLR i zwiększać skuteczność szczepionki bez bezpośredniego udziału w odporności ochronnej [131, 132].

W badaniu terapeutycznej szczepionki opartej na syntetycznym długim peptydzie (SLP) do leczenia przewlekłego HBV wykazano, że koniugacja ligandu TLR 2- prototypu SLP z rdzeniem HBV wyzwalała funkcjonalne odpowiedzi limfocytów T pacjenta ex vivo [133 ], co sugeruje, że agoniści TLR mogą również działać jako potencjalne adiuwanty w szczepionkach HBV. Niedawne badanie wykazało również zdolność ligandów PRR do indukowania wrodzonej odporności na zwalczanie HBV [134]. Dlatego zastosowanie agonistów TLR w lekach/szczepionkach HBV wydaje się obiecujące i może być skutecznym narzędziem kontroli przewlekłego zakażenia HBV, co wymaga dalszych badań. Agonistów TLR jako immunomodulatory w fazie rozwoju przedstawiono w Tabeli 1.

5. Wnioski

Pomimo dostępności skutecznej szczepionki przeciw HBV, przewlekłe zakażenie HBV pozostaje globalnym problemem zdrowotnym. Ostatnie badania wykazały, że HBV jest przebiegłym wirusem, co również rodzi pytania o ukryte właściwości HBV i pokazuje zdolność wirusa do zakłócania wrodzonej odpowiedzi immunologicznej i wywoływania infekcji. Na podstawie dostępnych danych przyjmuje się, że przewlekła infekcja HBV indukuje dysregulację wrodzonej odporności gospodarza, w tym supresję odpowiedzi TLR i dalszych cytokin.

Indukcja wrodzonej odpowiedzi immunologicznej gospodarza przez zastosowanie agonistów TLR może pomóc w lepszym zrozumieniu wrodzonej odpowiedzi immunologicznej gospodarza, zwłaszcza interakcji między TLR a składnikami wirusowymi. Tak więc, chociaż agoniści TLR wykazali obiecujące wyniki w poprawie wrodzonej odpowiedzi immunologicznej podczas zakażenia HBV, konieczne są dalsze badania w celu zbadania mechanizmów modulowania odpowiedzi immunologicznej gospodarza i przywracania odporności.

Autorskie Wkłady:

Konceptualizacja, MEHK, MK i KT-K.; pisanie-oryginalne przygotowanie projektu, MEHK; pisanie-recenzja i redakcja, MEHK, MK i KT-K.; nadzór, KT-K. Wszyscy autorzy przeczytali i zaakceptowali opublikowaną wersję manuskryptu.

Finansowanie:

Badanie to zostało sfinansowane z grantu (sieć opracowywania innowacyjnych leków) przyznanego przez Japońską Agencję Badań i Rozwoju Medycznego (AMED).

Oświadczenie Instytucjonalnej Komisji Rewizyjnej:

Nie dotyczy.

Oświadczenie o świadomej zgodzie:

Nie dotyczy.

Podziękowanie:

Chcielibyśmy podziękować Takahiro Sanada i Sayehowi Ezzikouri za życzliwą współpracę.

Konflikt interesów:

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

Bibliografia

1. Liang, TJ Zapalenie wątroby typu B: Wirus i choroba. Hepatologia 2009, 49, S13–S21. [Odnośnik]

2. Mastrodomenico, M.; Muselli, M.; Provvidenti, L.; Scatigna, M.; Bianchi S.; Fabiani, L. Długotrwała ochrona immunologiczna przed HBV: czynniki towarzyszące i determinanty. Szum. Szczepionki Odporność. 2021, 17, 2268–2272. [Odnośnik]

3. Światowa Organizacja Zdrowia. Wirusowe zapalenie wątroby typu B. Zaktualizowano 27 lipca. Dostępne w Internecie: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-b (dostęp: 28 lipca 2021 r.).

4. Ezzikouri, S.; Kayesh, MEH; Benjelloun, S.; Kohara, M.; Tsukiyama-Kohara, K. Celowanie w wrodzoną i nabytą odporność gospodarza w celu osiągnięcia funkcjonalnego wyleczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Szczepionki 2020, 8, 216. [CrossRef]

5. Lee, WM Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B. N. angielski J. Med. 1997, 337, 1733–1745. [Odnośnik]

6. Huang, HL; Jeng, KS; Hu, CP; Tsai, CH; Lo, SJ; Chang, C. Identyfikacja i charakterystyka białka strukturalnego wirusa zapalenia wątroby typu B: polimeraza i powierzchniowe białko fuzyjne kodowane przez splicing RNA. Wirusologia 2000, 275, 398–410. [Odnośnik]

7. Hu, J.; Seeger, C. Replikacja i trwałość genomu Hepadnawirusa. Port Zimnej Wiosny. Perspektywa. Med. 2015, 5, a021386. [Odnośnik]

8. Glebe, D.; Bremer, CM Wirusologia molekularna wirusa zapalenia wątroby typu B. Semin. Choroba wątroby. 2013, 33, 103–112. [Odnośnik]

9. Yan, H.; Zhong, G.; Xu, G.; On, W.; Jing, Z.; Gao, Z.; Huang, Y.; Qi, Y.; Peng, B.; Wang, H.; i in. Polipeptyd transportujący taurocholan sodu jest funkcjonalnym receptorem dla ludzkich wirusów zapalenia wątroby typu B i D. eLife 2012, 1, e00049. [CrossRef] [PubMed]

10. Takeuchi, JS; Fukano, K.; Iwamoto, M.; Tsukuda, S.; Suzuki, R.; Aizaki, H.; Muramatsu, M.; Wakita, T.; Sureau, C.; Watashi, K. Pojedyncza mutacja adaptacyjna w kotransportującym polipeptydzie taurocholanu sodu indukowana przez wirusy Hepadna określa specyficzność gatunkową wirusa. J. Wirol. 2019, 93, e01432-18. [CrossRef] [PubMed]

11. Rouse, BT; Sehrawat, S. Odporność i immunopatologia na wirusy: co decyduje o wyniku? Nat. Wielebny Immunol. 2010, 10, 514–526. [CrossRef] [PubMed]

12. Zeisel, MB; Lucifora, J.; Mason, WS; Sureau, C.; Beck, J.; Levrero, M.; Kann, M.; Knolle, Pensylwania; Benkirane, M.; Durantel, D.; i in. W kierunku wyleczenia HBV: najnowocześniejsze i nierozwiązane pytania - raport z warsztatów ANRS na temat wyleczenia HBV. Jelito 2015, 64, 1314–1326. [Odnośnik]

13. McMahon, BJ Epidemiologia i historia naturalna zapalenia wątroby typu B. Semin. Choroba wątroby. 2005, 25 (Suplement S1), 3–8. [Odnośnik]

14. Wieland, S.; Thimme, R.; Purcell, RH; Chisari, FV Analiza genomowa odpowiedzi gospodarza na zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B. proc. Natl. Acad. nauka Stany Zjednoczone 2004, 101, 6669–6674. [CrossRef] [PubMed]

15. Fletcher, SP; Podbródek, DJ; Cheng, DT; Ravindran, P.; Gorzki, H.; Gruenbaum L.; Cote, PJ; Mam, H.; Klumpp, K.; Menne, S. Identyfikacja wewnątrzwątrobowej sygnatury transkrypcyjnej związanej z samoograniczającą się infekcją w modelu świstaka zapalenia wątroby typu B. Hepatology 2013, 57, 13–22. [CrossRef] [PubMed]

16. Dunn, C.; Peppa, D.; Khanna, P.; Nebbia, G.; Jones, M.; Brendish, N.; Lascar, RM; Brązowy, D.; Gilson, RJ; Przetrząsacz, RJ; i in. Analiza czasowa wczesnych odpowiedzi immunologicznych u pacjentów z ostrym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B. Gastroenterologia 2009, 137, 1289–1300. [CrossRef] [PubMed]

17. Susłow, A.; Boldanova, T.; Wang, X.; Wieland, S.; Heim, wirus zapalenia wątroby typu B MH nie zakłóca wrodzonych odpowiedzi immunologicznych w ludzkiej wątrobie. Gastroenterologia 2018, 154, 1778–1790. [Odnośnik]

18. Ma, Z.; Zhang, E.; Yang, D.; Lu, M. Wkład receptorów Toll-podobnych w kontrolę zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B poprzez inicjowanie wrodzonych odpowiedzi przeciwwirusowych i promowanie specyficznych adaptacyjnych odpowiedzi immunologicznych. Komórka Mol. immunol. 2015, 12, 273–282. [CrossRef] [PubMed]

19. Wang, L.; Słońce, Y.; Piosenka, X .; Wang, Z.; Zhang, Y.; Zhao, Y.; Peng, X.; Zhang, X.; Li, C.; Gao, C.; i in. Wirus zapalenia wątroby typu B wymyka się rozpoznaniu immunologicznemu poprzez edycję wirusowego RNA w hepatocytach za pośrednictwem deaminazy adenozynowej RNA ADAR1-. Komórka Mol. immunol. 2021, 18, 1871–1882. [Odnośnik]

20. Tsuge, M.; Takahashi, S.; Hiraga, N.; Fujimoto, Y.; Zhang, Y.; Mitsui, F.; Abe, H.; Kawaoka, T.; Imamura, M.; Ochi, H.; i in. Wpływ zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B na odpowiedź interferonu u myszy chimerycznych ludzkich hepatocytów z niedoborem odporności. J. Zarażać. Dis. 2011, 204, 224–228. [Odnośnik]

21. Mutz, P.; Metz, P.; Lempp, FA; Bender S.; Qu, B.; Schoneweis, K.; Seitz, S.; Tu, T.; Restuccia, A.; Franków, J.; i in. HBV omija wrodzoną odpowiedź immunologiczną i nie chroni HCV przed przeciwwirusową aktywnością interferonu. Gastroenterologia 2018, 154, 1791–1804.e1722. [Odnośnik]

22. Luangsay, S.; Gruffaz, M.; Isorce, N.; Testoni, B.; Michelet, M.; Faure-Dupuy, S.; Maadadi, S.; Ait-Goughoulte, M.; Rodzic, R.; Rivoire, M.; i in. Wczesne hamowanie wrodzonych odpowiedzi hepatocytów przez wirusa zapalenia wątroby typu B. J. Hepatol. 2015, 63, 1314–1322. [Odnośnik]

23. Sanada, T.; Tsukiyama-Kohara, K.; Shin, IT; Yamamoto, N.; Kayesh, MEH; Yamane, D.; Takano, JI; Shiogama, Y.; Yasutomi, Y.; Ikeo, K.; i in. Budowa kompletnej bazy danych transkryptomu Tupaia belangeri poprzez sekwencjonowanie całego genomu i kompleksowe sekwencjonowanie RNA. nauka Rep. 2019, 9, 12372. [CrossRef] [PubMed]

24. Liu, HY; Zhang, XY Wrodzone rozpoznawanie immunologiczne wirusa zapalenia wątroby typu B. Świat J. Hepatol. 2015, 7, 2319–2322. [CrossRef] [PubMed]

25. Zhang, Z.; Trippler, M.; Prawdziwe, CI; Werner M.; Luo, X.; Schefczyk S.; Kemper, T.; Anastasiou, OE; Ladiges, Y.; Treckmann, J.; i in. Cząsteczki wirusa zapalenia wątroby typu B aktywują sygnalizację receptora Toll-Like 2 początkowo po zakażeniu pierwotnych ludzkich hepatocytów. Hepatologia 2020, 72, 829–844. [Odnośnik]

For more information:1950477648nn@gmail.com