Odblokowanie zagrażającego życiu wirusa COVID-19 poprzez dwa rodzaje wrodzonych błędów IFN typu I

Od 2003 roku odkryto rzadkie wrodzone wady odporności ludzkiej na IFN typu I, z których każdy jest przyczyną kilku poważnych chorób wirusowych. Autoprzeciwciała neutralizujące IFN typu I spowodowane rzadkimi wrodzonymi błędami tolerancji limfocytów T sterowanej regulatorem autoimmunologicznym (AIRE) odkryto w 2006 roku, ale początkowo nie powiązano ich z żadną chorobą wirusową. Te dwa kierunki badań klinicznych zbiegły się w 2020 r. wraz z odkryciem, że dziedziczne i/lub autoimmunologiczne niedobory odporności na IFN typu I odpowiadają za około 15–20% przypadków krytycznego zapalenia płuc związanego z COVID-19 u nieszczepionych osób. Zatem niewystarczająca odporność na IFN typu I na początku zakażenia SARS-CoV-2 może być ogólną przyczyną zagrażającego życiu Covid-19. Odkrycia te ilustrują nieprzewidywalny, ale znaczący wkład badań nad rzadkimi chorobami genetycznymi człowieka w podstawową biologię i zdrowie publiczne.

cistanche tubulosa – poprawiają układ odpornościowy

Wstęp

Czy istnieją rzadkie i powszechne choroby, czy tylko niezliczona ilość unikalnych przejawów choroby u poszczególnych pacjentów? Debata pomiędzy „ludziami”, którzy opowiadają się za szerokimi klasyfikacjami, zróżnicowanymi cechami i niewielką liczbą podziałów, a „rozdzielaczami”, którzy opowiadają się za uznaniem niuansowych różnic, specyficznych cech i wielu podziałów, jest długa i prawdopodobnie nigdy się nie kończy, ale rozgałęźniki zyskały znaczną popularność w ostatniej dekadzie, co wynika z wpływu sekwencjonowania ludzkich egzomów nowej generacji (1–4). Tendencja ta stała się wyraźna już w 2010 r., kiedy liczba znanych schorzeń wzrosła z kilku do prawie 5000 w ciągu zaledwie dwóch stuleci. Nie powinno to dziwić lekarzy ani biologów, ponieważ nazwy, jakie nadajemy chorobom, to jedynie etykietki; użycie słów jest kruchą próbą opisania przejściowo jednolitego postrzegania wysoce heterogenicznej i ewoluującej rzeczywistości biologicznej. Pacjenci są wyjątkowymi, specyficznymi jednostkami, różniącymi się nie tylko między sobą, ale także od siebie w różnych punktach czasowych. Nawet bliźnięta jednojajowe nie są fenotypowo identyczne, a osoby starsze różnią się od młodych ludzi, którymi byli kiedyś. Determinizm zdrowia i choroby działa w organizmach żywych, z których każdy różni się od obiektów obojętnych tym, że składa się z unikalnego i różnorodnego zbioru komórek z genomami somatycznymi ewoluującymi zarówno genetycznie, jak i epigenetycznie w odpowiedzi na stale zmieniające się środowisko i w wyniku selekcji z tego powodu . Niemniej jednak większość rządów i znaczna część środowiska medycznego nalega na kategoryzację, a nawet nadanie priorytetu badaniom medycznym dotyczącym tego, co nazywają „chorobami powszechnymi” w przeciwieństwie do „chorób rzadkich” (5).

cistanche tubulosa – poprawiają układ odpornościowy

Choroby rzadkie definiuje się zazwyczaj jako schorzenia, które dotykają mniej niż 1 na 2000 osób (w Unii Europejskiej) lub 1 na 1650 osób (w Stanach Zjednoczonych), przy czym częstość występowania chorób powszechnych przekracza te arbitralne progi. Paradoksalnie istnieje znacznie więcej chorób „rzadkich” niż „powszechnych” i nie jest jasne, czy całkowita liczba pacjentów cierpiących na choroby „pospolite” faktycznie przekracza liczbę pacjentów z chorobami „rzadkimi”. W świecie uprzemysłowionym ta dychotomia zarówno wywodzi się, jak i wzmacnia nastawienie do badania kilku chorób osób starszych, z których większość jest „powszechna”, kosztem wielu chorób dziecięcych, z których większość jest „rzadka”. " COVID-19 stanowi niedawny przykład „powszechnej choroby”. Omawiamy tutaj, jak zagadka „powszechnego” wirusa COVID-19, który jest zasadniczo problemem geriatrycznym, została rozwiązana na poziomie molekularnym i komórkowym dzięki konwergencji w 2020 r. dotychczas odrębnych kierunków badań pediatrycznych nad dwoma „rzadkimi” czynnikami genetycznymi schorzenia: wrodzone błędy odporności przeciwwirusowej IFN typu I (warianty genów regulujących odporność na IFN typu I) oraz wrodzone błędy leżące u podstaw wytwarzania autoprzeciwciał przeciwko IFN typu I (wariantyPOWIETRZEgen regulujący tolerancję limfocytów T).

Korzyści z cistanche tubulosa-wzmocnić układ odpornościowy

Kliknij tutaj, aby wyświetlić produkty Cistanche Enhance Immunity

【Zapytaj o więcej】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Aplikacja Whats: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Wrodzone wady odporności typu I IFN na wirusy

Obecnie występuje 21 wrodzonych wad odporności człowieka na IFN typu I (tabela 1 i ryc. 1).Wrodzone błędy ISGF3 (STAT1, STAT2 i IRF9). Pierwszy wrodzony błąd ludzki dotyczący odporności typu I na IFN odnotowano w 2003 roku u dziecka z autosomalnym recesywnym (AR) całkowitym niedoborem STAT1, u którego wystąpiło zapalenie mózgu wywołane wirusem opryszczki pospolitej (HSE) (6). Rolę wrodzonych błędów IFN typu I w HSE wykazano jednoznacznie dopiero prawie 20 lat później, kiedy zidentyfikowano dziecko z HSE spowodowane niedoborem IFN AR/łańcucha receptora 1 (IFNAR1) (7). AR całkowity niedobór STAT1 znosi zarówno odpowiedź zależną od czynnika aktywującego GA (zależną od GAF), jak i zależną od czynnika genowego 3 stymulowanego przez IFN (zależną od ISGF3-) na IFN typu I, II i III oraz na IL{{13 }}. W sumie zgłoszono obecnie 24 pacjentów z całkowitym niedoborem AR STAT1 (8). Stan ten jest najpoważniejszym klinicznie wrodzonym błędem odporności typu I na IFN, mającym znacznie poważniejsze konsekwencje niż częściowy niedobór STAT1 AR, który opisano u ośmiu innych pacjentów (8). Objawy kliniczne pojawiają się we wczesnym okresie życia, a śmiertelność jest wysoka. Predysponuje pacjentów do szerokiego spektrum chorób wirusowych (tab. 1). Wkrótce jednak zauważono, że paradoksalnie ci pacjenci nie byli szczególnie podatni na niektóre powszechne infekcje wirusowe (9). Zgłoszono jedynie 13 pacjentów z AR całkowitym niedoborem STAT2 (10–16) i dwóch z AR całkowitym niedoborem czynnika regulatorowego IFN 9 (IRF9) (17–19). Selektywne osłabienie dalszych odpowiedzi IFN typu I i III zależnych od ISGF, z nienaruszoną odpornością na IFN typu I, II i III zależną od GAF, prawdopodobnie odpowiada za łagodniejszy fenotyp kliniczny tych pacjentów. Charakteryzują się węższym, globalnie i indywidualnie, zakresem chorób wirusowych (tab. 1).Wrodzone błędy IFNAR1 i IFNAR2. Dowodów na to, że choroby wirusowe pacjentów z niedoborem STAT2- i IRF9- wynikają z niedoborów odporności na IFN typu I, dostarcza podobieństwo ich infekcji wirusowych do tych obserwowanych u pacjentów z AR IFNAR1 (7, 20 –25) lub niedobór IFNAR2 (26–29). Zgłoszono aż 18 pacjentów z niedoborem AR IFNAR1 i 8 z niedoborem AR IFNAR2. Tacy pacjenci są rzadcy na całym świecie, ale około 1 na 1000 osób pochodzenia zachodniopolinezyjskiego lub Eskimosów ma odpowiednio niedobór IFNAR1 lub IFNAR2 ze względu na obecność zerowychIFNAR1IBiblioteka IFNAR2allele, które są zaskakująco „powszechne” (definiowane jako częstotliwość mniejszych alleli większa niż 1%) w regionach Pacyfiku i Arktyki (22, 29, 30). Co zaskakujące, u pacjentów z niedoborem IFNAR1 lub IFNAR2 odnotowano tylko kilka chorób wirusowych (Tabela 1). Najbardziej uderzającymi chorobami wirusowymi typu dzikiego u tych pacjentów przed pandemią COVID-19 były HSE i krytyczna grypa. Co ciekawe, pacjenci są odporni na najpopularniejsze wirusy. Liczba pacjentów, ich różnorodność, niewielki zakres chorób wirusowych, ich niepełna penetracja i występowanie powszechnych szkodliwych alleli u co najmniej trzech przodków wskazują, że IFN typu ludzkiego IFN są niezbędne do obrony gospodarza przed jedynie niewielkimi wirusami. gama wirusów. Ta obserwacja sugeruje, że istnieją niezależne od IFN–IFN typu I mechanizmy wewnętrznej odporności przeciwwirusowej, które mogą obejmować czynniki restrykcyjne specyficzne dla tkanki i wirusa (31–33). Wrodzone wady JAK1 i TYK2. IFNAR1 jest konstytutywnie związany z JAK1, a IFNAR2 jest konstytutywnie związany z kinazą tyrozynową 2 (TYK2) (15) w odpowiednich szlakach sygnałowych, przy czym zgłaszano pacjentów z niedoborami AR JAK1 lub TYK2. Niedobór AR JAK1 opisano jedynie w postaci częściowej u jednego pacjenta, u którego wystąpiło kilka chorób wirusowych ze względu na jego wpływ na IFN typu I (34, 35). Od 2006 roku zgłoszono ogółem 40 pacjentów z niedoborem AR TYK2 (36–41). Dwóch z tych pacjentów miało częściowy defekt w różnych szlakach, 25 miało całkowity defekt (z ekspresją lub bez), 3 miało rzadki selektywny defekt szlaku IL-23, a około 1 na 500 osób pochodzenia europejskiego było homozygotami dla wariantu TYK2 P1104A, który również selektywnie zaburza odpowiedź na IL-23. U wszystkich wystąpiła ciężka choroba prątkowa spowodowana upośledzoną odpowiedzią na IL-23. Wydaje się, że odpowiedź komórkowa na IFN typu III u pacjentów z niedoborem AR TYK2-jest zachowana, a odpowiedź na IFN typu I jest zaburzona tylko częściowo i tylko u pacjentów z całkowitym lub częściowym niedoborem TYK2, z których u 60% wystąpiło choroba wirusowa (41). Resztkowa sygnalizacja IFN typu I prawdopodobnie odpowiada za względną rzadkość i łagodny charakter ich chorób wirusowych (Tabela 1) (16, 41). Wrodzone błędy NEMO, TBK1, IRF3 i IRF7. IFN typu I są indukowane, gdy komórki są stymulowane lub zakażone, z replikacją wirusa lub bez, a ich produkcja opiera się na rodzinie czynników transkrypcyjnych i regulatorach. Niedobór AR w IRF7, kluczowym regulatorze transkrypcji IFN typu I, po raz pierwszy opisano u 3-letniego dziecka z krytycznym zapaleniem płuc wywołanym grypą (42). Niedawno zgłoszono niedobór AR IRF7 u sześciu innych pacjentów z pięciu rodzin (43). Co ciekawe, fenotyp infekcji wirusowej u tych pacjentów ograniczał się do dróg oddechowych (Tabela 1). Jest możliwe, że resztkowe poziomy IFN- zapewniają lepszą kontrolę wirusów u tych pacjentów niż u pacjentów z niedoborem IFNAR1 lub IFNAR2, pomimo braku zależnej od IRF7-indukcji IFN typu I i III. Odporność adaptacyjna na wirusy może również kompensować u tych pacjentów defekty odporności na IFN typu I (43). Z drugiej strony donoszono, że u dziecka z autosomalnym dominującym (AD) i częściową postacią niedoboru IRF3 występuje HSE (44). Defekt położony dalej w górę kaskady indukującej IFN typu I, niedobór kinazy wiążącej AD TANK 1 (TBK1), również leży u podstaw HSE (45). Paradoksalnie stwierdzono, że niedobór AR TBK1 leży u podstaw choroby autozapalnej u czterech pacjentów w wieku od 7 do 32 lat, bez historii ciężkiej choroby wirusowej (46). Wreszcie opisano także chłopca z HSE i specyficznym wariantem NEMO, kodującym składnik regulatorowy kompleksu IKK w kanonicznym szlaku NF-κB (47, 48). Mechanizm ten prawdopodobnie polega na zakłóceniu indukcji IFN typu I, prawdopodobnie poprzez jego wpływ na IFN-. Wrodzone błędy TLR3, TRIF, UNC93B, MDA5 i POLR3A/C. Wyzwolenie produkcji IFN typu I często zależy od wirusowych receptorów wykrywających i ich regulatorów. Defekty AR TLR3, TRIF/TICAM1 lub UNC93B leżą u podstaw HSE przodomózgowia (Tabela 1) (49–52) z penetracją wyższą niż w przypadku odpowiednich postaci AD z niedoborem TLR3 i TRIF (49, 51–53). TLR3 jest endosomalnym czujnikiem dwuniciowego RNA (dsRNA), który powstaje jako produkt pośredni lub uboczny infekcji wirusowej. Kontroluje także toniczne i wyjściowe poziomy IFN typu I w fibroblastach i neuronach korowych, a prawdopodobnie także w komórkach nabłonka dróg oddechowych, z potencjalnym udziałem nieznanych dotychczas endogennych agonistów (54). TRIF/TICAM1 jest adapterem, a UNC93B jest partnerem wiążącym na szlaku wydzielniczym. TRIF wiąże się prawie wyłącznie z TLR3 (i TLR4), podczas gdy UNC93B jest również wymagany do odpowiedzi na pozostałe trzy endosomalne czujniki kwasów nukleinowych, TLR7, TLR8 i TLR9. Niedobór AR MDA5 występuje rzadziej w populacji ogólnej, ponieważ co najmniej jeden allel powodujący utratę funkcji (LOF) występuje z częstością prawie 1%. Jednakże zgłoszono tylko czterech pacjentów z tym niedoborem (55–57); u trzech z tych niepowiązanych pacjentów stwierdzono wirusowe choroby układu oddechowego inne niż grypa (55, 57), a u czwartego wystąpiło enterowirusowe zapalenie mózgu pnia mózgu (56). TLR3 wykrywa dsRNA w endosomach, podczas gdy MDA5 wykrywa dsRNA w cytozolu. Wreszcie, u pacjentów z zapaleniem mózgu wywołanym wirusem ospy wietrznej i półpaśca donoszono o wariantach genów kodujących podjednostki czujnikowe dsDNA A i C polimerazy RNA III (POLR3A i POLR3C) (58).

Tabela 1. Dwadzieścia jeden wrodzonych wad odporności na IFN typu I

Rycina 1. Wrodzone wady odporności lub tolerancji IFN typu I. Po lewej, w środku: Warianty genów ulegających ekspresji w komórkach nabłonka rdzeniastego grasicy, zaznaczone na czerwono, są powiązane z defektem selekcji limfocytów T i produkcją autoprzeciwciał IFN typu I. Po prawej: Warianty genów zaznaczone na czerwono zmieniają szlaki indukcji i odpowiedzi IFN typu I.

Tabela 2. Siedem wrodzonych błędów tolerancji IFN typu I

Wrodzone błędy TLR7, IRAK4 i MyD88. Inne wrodzone błędy odporności na IFN typu I wpływają raczej na wykrywanie jednoniciowego RNA (ssRNA) niż dsRNA. Prawie u wszystkich pacjentów z niedoborem AR IRAK4 lub MyD88 opisanych w latach 2003–2019 występowały ropotwórcze infekcje bakteryjne, ale nie wirusowe (59, 60). Dwoma wyjątkami byli pacjenci z zapaleniem mózgu wywołanym ludzkim wirusem opryszczki 6 (61, 62). Doprowadziło to do sugestii, że ludzkie TLR7, TLR8 i TLR9, które są endosomalnymi czujnikami kwasów nukleinowych i które wszystkie zależą od IRAK4 i MyD88 w swojej sygnalizacji, były zbędne w obronie gospodarza przed większością obecnych i powszechnych wirusów (59, 60). Co więcej, stwierdzono, że pacjenci z niedoborem AR UNC93B, których komórki nie odpowiadają na TLR3, TLR7, TLR8 i TLR9, są podatni na HSE, podobnie jak pacjenci z niedoborem TLR3 (49). To dodatkowo sugeruje, że TLR7, TLR8 i TLR9 były w dużej mierze zbędne w obronie gospodarza (49). Pomysł ten był paradoksalny, ponieważ geny kodujące cztery endosomalne receptory TLR wykrywające kwasy nukleinowe, w tym TLR3, podlegały silniejszej selekcji negatywnej niż geny kodujące inne receptory TLR (63). Jak szczegółowo opisano poniżej, zagadka ta została rozwiązana, gdy stwierdzono, że sprzężony z chromosomem X recesywny niedobór TLR7 jest genetyczną etiologią krytycznego zapalenia płuc związanego z COVID-19 (64). Następnie stwierdzono, że u pacjentów z niedoborem IRAK4 lub MyD88 ryzyko wystąpienia zagrażającego życiu zapalenia płuc związanego z COVID-19 jest bardzo wysokie (65). Odkrycia te są spójne z wykazaniem, że plazmocytoidalne komórki dendrytyczne (pDC) są zależne od IRAK4 i TLR7 w wykrywaniu SARS-CoV-2 i wytwarzaniu IFN typu I (64, 66) oraz z obserwacją, że pacjenci z przewlekłą białaczką limfatyczną mają zmniejszoną liczbę pDC i są podatni na hipoksemiczne zapalenie płuc związane z COVID-19 (67). Wrodzone błędy MX1. Pierwszym opisanym u człowieka wrodzonym błędem genu stymulowanego IFN (ISG) był niedobór AR ISG15 (68). Pacjenci nie cierpieli na chorobę wirusową, a ich komórki okazały się nawet niezwykle odporne na infekcję wirusową (69). Komórki te mają nienormalnie wysoki poziom aktywności IFN typu I in vivo, a u pacjentów występuje interferonopatia typu I objawiająca się zwapnieniami mózgu (69). Mechanizm leżący u podstaw obejmuje niekontrolowaną, zależną od USP18- i STAT2-regulację szlaku odpowiedzi IFN typu I, co potwierdza identyfikacja pacjentów homozygotycznych pod względem wariantów STAT2 zakłócających interakcję STAT2 z USP18 (70–72 ) oraz pacjentów z całkowitym lub częściowym niedoborem AR USP18 (73–75), u których występuje również interferonopatia typu I. Paradoksalnie, dwa pierwsze recesywne zaburzenia ISG (niedobory ISG15 i USP18) leżą u podstaw interferonopatii typu I, która może potencjalnie zwiększać oporność na wirusy. Dopiero w 2021 r. zgłoszono postać AD wynikającą z niedoboru MX1 u chińskich pacjentów z krytyczną chorobą wywołaną wirusem ptasiej grypy (76). Indukowana IFN GTPaza MX1 została po raz pierwszy zidentyfikowana w badaniach komplementacji w 1986 roku jako niezbędna dla odporności na wirusa grypy u różnych szczepów myszy (77). To przełomowe odkrycie zapoczątkowało poszukiwania genów podatności na infekcję żywiciela (78). Trzydzieści pięć lat później u chińskich pacjentów chorych na ciężką ptasią grypę stwierdzono wzbogacenie w rzadkie warianty linii zarodkowej MX1 (76). Większość z tych wariantów LOF jest również dominująco negatywna.

Cistanche korzyści dla mężczyzn-wzmocnienie układu odpornościowego

Wrodzone wady tolerancji IFN typu I

APS-1: cechy kliniczne i historia. Odrębny kierunek badań doprowadził do odkrycia autoprzeciwciał (auto-Abs) przeciwko IFN typu I, które upośledzają ich aktywność (Tabela 2 i Ryc. 1). U większości, jeśli nie u wszystkich pacjentów z autoimmunologicznym zespołem wielogruczołowym typu 1 (APS-1; OMIM #240300), znanym również jako autoimmunologiczna poliendokrynopatia i dystrofia ektodermalna (APECED), rozwija się defekt odporności typu I na IFN w wyniku nabytej odpowiedzi autoimmunologicznej na typ IIFN (79). APS-1 został po raz pierwszy opisany klinicznie w 1943 roku (80). Charakteryzuje się rozwojem wielu narządowo-specyficznych chorób autoimmunologicznych u jednego pacjenta, a jej dziedziczeniem jest typowo AR. Występuje rzadko na całym świecie (1 na 200,000), ale w Skandynawii występuje co najmniej 10 razy częściej (1 na 14,000) ze względu na efekt założyciela (81). Cechy autoimmunologiczne różnią się u poszczególnych pacjentów, ale najczęstszymi objawami klinicznymi są choroba Addisona, niedoczynność przytarczyc i niezwykle selektywna podatność na przewlekłą kandydozę błon śluzowo-skórnych (CMC). Tę podstawową triadę obserwuje się u około 75% pacjentów. Nawet w obrębie rodziny rozwijające się choroby autoimmunologiczne mogą różnić się u poszczególnych dotkniętych nimi krewnych. Leczenie pacjentów z APS-1 zazwyczaj obejmuje leczenie wspomagające i często terapię zastępczą zajętych narządów, przy czym czasami stosuje się immunosupresję w leczeniu poważniejszych schorzeń, takich jak autoimmunologiczne zapalenie wątroby (82). Ogólny wynik kliniczny pacjenta z APS-1 jest bardzo zmienny, ale śmiertelność osiąga 50% w wieku 45 lat, zazwyczaj ze względu na skumulowany wpływ wielu cech chorobowych i ich następstw (83). Odkrycie łączące AIRE z APS-1. Biorąc pod uwagę typowy wzór dziedziczenia AR dla APS-1, w 1994 r. metody oparte na powiązaniach fizycznych zmapowały wadliwy gen na ludzkim chromosomie 21 (84). Kontynuując to pracochłonne podejście do łączenia, w 1997 r. dwie grupy jednocześnie zgłosiły identyfikację wadliwego genu. Uzgodniono, że gen zostanie nazwany „regulatorem autoimmunologicznym” (AIRE), biorąc pod uwagę fenotyp kliniczny pacjentów z APS-1 (85, 86). Ten nowy gen nie wykazywał wyraźnego podobieństwa sekwencji do żadnego znanego genu i uważano, że koduje białko o długości 545 aminokwasów i co najmniej czterech odrębnych domenach. Analiza sekwencji genu AIRE wykazała, że ​​zawiera on domenę lokalizacji jądrowej (85, 86). Ponadto barwienie pod kątem białka spowodowało plamisty wzór jądrowy w komórkach aktywnie wyrażających gen (87). To krytyczne poszukiwanie genów utorowało drogę do odblokowania krytycznego regulatora tolerancji immunologicznej, ponieważ pacjenci z tą chorobą mieli warianty, o których przewidywano, że ulegną utracie funkcji (np. warianty nonsensowne), gdy są homozygotyczne. Dopiero w 2014 roku odkryto, że heterozygotyczne i dominująco-ujemne warianty AIRE leżą u podstaw postaci APS-1 z AD, zarówno w rodzinach multipleksowych, jak i sporadycznych (88–90), zazwyczaj o łagodniejszym fenotypie. Immunologiczna rola produktu genu AIRE. Główne wskazówki na temat funkcji AIRE początkowo dostarczyły badania mapujące jego ekspresję w grasicy, a zwłaszcza w komórkach nabłonka rdzeniastego grasicy (mTEC) (91). Opracowano mysi model z nokautem, który prezentował także wiele chorób autoimmunologicznych (91). Szczegółowa analiza mTEC u myszy z nokautem dała początek modelowi, w którym AIRE promuje ekspresję szerokiego zakresu (tj. tysięcy) autoantygenów specyficznych tkankowo (TSA), wszystkie ulegające ekspresji w izolowanych tkankach (91, 92). . Inny interesujący obraz ekspresji genów odkrywa się w mTEC, których część dalej różnicuje się po ekspresji AIRE i nabywa program ekspresji genów odzwierciedlający niektóre tkanki obwodowe, w tym enteroendokrynne, nabłonek dróg oddechowych, dojrzały nabłonek skóry i komórki kępkowe, które również przyczyniają się do na ekspresję TSA (93–96). Podczas rozwoju tymocyty przemieszczają się przez przedział szpikowy, gdzie komórki te przechodzą krytyczny etap selekcji negatywnej, podczas którego samoreaktywne limfocyty T są eliminowane poprzez rozpoznanie własnych antygenów w rdzeniu. AIRE kontroluje tolerancję immunologiczną limfocytów T, kierując ekspresją „ja” w rdzeniu kręgowym w taki sposób, że samoreaktywne limfocyty T, które rozwijają się przez przypadek, mogą rozpoznać siebie i zostać wyeliminowane z rozwijającej się puli limfocytów T (ryc. 1). AIRE może także promować rozwój frakcji CD4+ Foxp3+ Treg chroniących przed autoimmunizacją na obwodzie (97). Badania na myszach wyraźnie wykazały, że ten elegancki proces selekcji grasicy jest niezwykle skuteczny i często powoduje delecję tkankowo specyficznych limfocytów T (98). Co ciekawe, ostatnie badania pojedynczej komórki ludzkiej grasicy wykazały również, że TSA ulegają ekspresji w komórkach grasicy wykazujących ekspresję AIRE i że komórki te często wyrażają cele odpowiedzi autoimmunologicznej u pacjentów z APS-1 (94). Mechanizmy autoimmunologicznych chorób endokrynologicznych i grzybiczych. Podstawowy mechanizm choroby u pacjentów z APS-1 jest napędzany przez limfocyty T, ale uszkodzenie tkanek jest często powiązane z auto-Abs specyficznym dla tkanki. Choroba endokrynologiczna u pacjentów z APS-1 jest spowodowana głównie zniszczeniem zajętego narządu za pośrednictwem limfocytów T, a modele mysie dostarczyły dowodów na wyraźną odpowiedź Th1-podobną w dotkniętych tkankach (99). U pacjentów z APS-1 może rozwinąć się szeroki wachlarz odpowiedzi autoimmunologicznych, ale nieoczekiwanie stwierdzono, że niektóre z tych odpowiedzi są skierowane przeciwko cytokinom. Jak wspomniano powyżej, CMC jest intrygującym i dominującym schorzeniem u pacjentów z APS-1. CMC rozwija się u tych pacjentów w wyniku odpowiedzi autoimmunologicznej skierowanej przeciwko kluczowym cytokinom Th17, takim jak IL17A i IL17F, przy czym u większości pacjentów auto-Abs neutralizuje obie te cytokiny (100, 101). To powiązanie autoimmunologiczne dodatkowo potwierdzają dane wskazujące, że kandydoza często rozwija się u pacjentów z wariantami linii zarodkowej wpływającymi na IL-17A/F i jej receptor IL17RA/RC (102) oraz u pacjentów leczonych przeciwciałami blokującymi przeciwko tym cytokinom w stanach zapalnych (103). Odkrycia te sugerują, że większość, jeśli nie wszystkie, objawy kliniczne pacjentów z APS-1, w tym charakterystyczne izolowane zakażenie grzybicze, mają charakter autoimmunologiczny.

„Cichy” auto-Abs przeciwko IFN typu I. Od 2006 roku donoszono, że u ponad 90% pacjentów z APS-1 rozwija się auto-Abs przeciwko IFN typu I (104). Stwierdzono je także u pacjentów z miastenią, grasiczakiem i toczniem rumieniowatym układowym oraz u osób leczonych IFN- 2 lub IFN- (105–108). Znaczenie kliniczne tych auto-Ab ogólnie, a zwłaszcza u pacjentów z APS-1, pozostało nieznane, ponieważ pacjenci z tymi auto-Ab nie wykazali stałej podatności na infekcje wirusowe. Auto-Abs przeciwko IFN typu I obserwowane u osób z APS-1 są prawie wyłącznie skierowane przeciwko 13 formom IFN- i pojedynczej formie ω, rzadko przeciwko IFN- i najwyraźniej nie przeciwko ε i κ (104). Ten wzorzec uznano za możliwą przyczynę braku jawnego powiązania tych przeciwciał z fenotypem podatności wirusa. W szczególności IFN- jest pierwszym IFN typu I indukowanym przez wirusy w większości komórek. Jak szczegółowo opisano poniżej, dopiero w 2020 r. stwierdzono, że u pacjentów z APS-1 występuje bardzo wysokie ryzyko krytycznego zapalenia płuc związanego z COVID-19, a nawet innych chorób wirusowych (109, 110). Wysoka częstość występowania auto-Abs przeciwko IFN typu I u pacjentów z APS-1 i grasiczakiem sugeruje, że defekty funkcji grasicy mogą wywołać tę specyficzną odpowiedź autoimmunologiczną. Na poparcie tej tezy wykazano, że ekspresja AIRE jest upośledzona w grasiczaku, łącząc mechanizm autoimmunizacji u pacjentów z dziedzicznym APS-1 z grasiczakiem nabytym (111). Inne etiologie mTEC auto-Abs przeciwko IFN typu I. Ekspresja AIRE w mysich mTEC jest sterowana przez RANK poprzez alternatywny szlak NF-κB (ryc. 1) (111–114). Konsekwentnie, auto-Abs przeciwko IFN typu I stwierdzono u pacjentów z niedoborami AR NIK lub RELB oraz u pacjentów ze specyficzną postacią niedoboru AD NF-κB2 z powodu wariantów C-końcowych uniemożliwiających rozszczepienie p100 na p52, co skutkowało utratą aktywności p52, ale wzmocnienie funkcji hamującej p100 (115). Ponadto stwierdzono, że ekspresja AIRE w grasicy jest upośledzona u pacjentów z badanymi wariantami RELB lub NFKB2. Niedobory alternatywnego szlaku NF-κB mogą zatem leżeć u podstaw wytwarzania auto-Ab przeciwko IFN typu I poprzez upośledzenie ekspresji AIRE w mTEC. Natomiast u pacjentów z wrodzonymi błędami odporności kanonicznej na NF-κB nie stwierdzono auto-Abs przeciwko IFN typu I. Jednakże większość kobiet z pigmentem kontynentalnym wynikającym z heterozygotyczności pod względem wariantów LOF NEMO ma takie auto-Abs, prawdopodobnie z powodu apoptozy mTEC wyrażających zmutowany allel NEMO podczas rozwoju grasicy (116). Łącznie odkrycia te sugerują, że dysfunkcje grasicy zależne od AIRE (szkodliwe warianty AIRE lub geny kodujące składniki szlaku indukującego AIRE w mTEC lub lokalnie w grasiczaku) mogą leżeć u podstaw wytwarzania auto-Abs przeciwko IFN typu I.

Inne etiologie komórek T auto-Abs przeciwko IFN typu I. Stwierdzono również, że kilka wrodzonych błędów związanych z limfocytami T leży u podstaw autoimmunizacji przeciwko IFN typu I. Mężczyźni ze szkodliwymi wariantami genu FOXP3 połączonego z X, którzy wykazują utratę funkcjonalnych Treg, często są nosicielami auto-Ab przeciwko IFN typu I (117). Występuje u nich stan znany jako rozregulowanie układu odpornościowego, poliendokrynopatia, enteropatia i sprzężenie z chromosomem X (IPEX) (118, 119), którego cechy autoimmunologiczne i kliniczne częściowo pokrywają się z objawami APS-1 (120). Nie zgłaszano u nich ciężkiej choroby wirusowej, przynajmniej przed terapią immunosupresyjną związaną z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych. Pacjenci ze szkodliwymi wariantami RAG1 lub RAG2 i złożonym niedoborem odporności mogą również wytwarzać auto-Abs przeciwko IFN typu I (121). Pacjenci ci często cierpią na choroby wywołane wirusem opryszczki ze względu na obecność auto-Abs przeciwko IFN typu I, samym lub razem z połączonym niedoborem limfocytów T i B. Znana etiologia auto-Abs przeciwko IFN typu I wpływa zatem na tolerancję komórek T w sposób wewnętrzny związany z komórkami T (RAG, FOXP3) lub poprzez mTEC (AIRE i szlak, który go indukuje). Defekty AIRE są powiązane z upośledzeniem prawidłowego doboru Treg (97), a defekty RAG1 i RAG2 są powiązane z upośledzeniem ekspresji AIRE (122). Łącznie dane te ponownie łączą generowanie auto-Ab przeciwko IFN typu I z selekcją grasicy.

cistanche tubulosa – poprawiają układ odpornościowy

Krytyczne zapalenie płuc wywołane wirusem-19 i niedobór IFN typu I

Problem, hipoteza i podejście. Kluczowy problem stwarzany przez COVID-19 w 2020 r. jest wspólny dla wszystkich ludzkich patogenów: co powoduje ogromną międzyosobniczą zmienność kliniczną obserwowaną podczas infekcji (78, 123)? Globalny wskaźnik śmiertelności z powodu infekcji (IFR) COVID-19 wśród nieszczepionych osób wynosił około 1% niezależnie od wieku i płci. Stwierdzono, że ryzyko śmierci podwaja się co 5 lat, począwszy od dzieciństwa, co stanowi 10000 razy większe ryzyko śmierci w wieku 85 lat niż w wieku 5 lat (124). Postawiliśmy hipotezę, że krytyczne zapalenie płuc związane z COVID-19 może wynikać z wrodzonych błędów odporności spowodowanych pojedynczym genem, przynajmniej u niektórych pacjentów (125). Identyfikacja wrodzonego błędu przyczynowego, nawet u jednego pacjenta, może wystarczyć do naciągnięcia nitki mechanistycznej i ujawnienia innych przyczyn zakłócających te same mechanizmy fizjologiczne u innych pacjentów (78). Aby zastosować to podejście i włączyć do badania jak największą liczbę pacjentów na całym świecie, utworzono projekt COVID Human Genetic Effort (www.covidhge.com), tak aby można było wykryć nawet niski poziom jednorodności genetycznej (125). Fenotypy i genotypy pacjentów udostępniono wszystkim zespołom konsorcjum, co ułatwiło skoordynowane i synergiczne badania nad ludzkimi genetycznymi i immunologicznymi determinantami krytycznego przebiegu wirusa COVID-19. Wrodzone wady odporności na grypę i geny kandydujące. Pierwsza przetestowana hipoteza głosiła, że ​​krytyczne zapalenie płuc wywołane wirusem grypy sezonowej i krytyczne zapalenie płuc wywołane przez SARS-CoV-2 mogą być alleliczne. Pacjenci z niedoborem AR IRF7, AR IRF9 i AR lub AD TLR3 byli podatni na ciężki przebieg grypy (126). Rozważono kolejnych dziesięć genów, przy czym (a) produkty były biochemicznie i immunologicznie powiązane z trzema głównymi genami podatności na grypę oraz (b) warianty linii zarodkowej, które już wykazały podłoże innych poważnych chorób wirusowych (ryc. 1). Uwzględniono geny kodujące STAT1 i STAT2, które wkrótce potwierdzono jako geny podatności na grypę (8, 14). Rzadkie i szkodliwe warianty 8 z 13 genów kandydujących wykryto u 23 pacjentów z krytycznym zapaleniem płuc związanym z COVID-19. Jedenastu pacjentów miało znane zaburzenia dominujące, a ośmiu miało potencjalnie nowe zaburzenia dominujące. Wyniki te powtórzono w większej kohorcie (127). Warianty linii zarodkowych wpływające na szlak TLR3 sugerują, że toniczny poziom IFN typu I w komórkach nabłonka dróg oddechowych (REC) odgrywał ważną rolę w obronie gospodarza przed SARS-CoV-2 (54). Czterech pacjentów z defektami AR zapewniło unikalny wgląd w patogenezę COVID-19. Stwierdzono, że u dwóch niespokrewnionych dorosłych osób stwierdzono niedobór AR IFNAR1, podczas gdy kolejne dwie osoby miały niedobór AR IRF7 (23). Później zgłoszono innych pacjentów z krytyczną postacią COVID-19 z powodu niedoboru AR IFNAR1 (16, 24, 25) lub AR IRF7 (43), a także pacjenta z niedoborem AR TBK1 (128). Co ciekawe, młodzi, a nawet dorośli w średnim wieku, u których zidentyfikowano tak głębokie deficyty AR, pozostawali zdrowi do czasu, gdy zachorowali na COVID-19.

Wyszukiwanie w całym genomie: TLR7 i ponownie wpisz I IFN. Test obciążenia chromosomu X wykazał wzbogacenie w rzadkie, niesynonimiczne warianty w pojedynczym locus kodującym czujnik endosomalnego RNA TLR7 (64). Brak wzbogacenia w locus TLR8 połączonym z X sugerował nie tylko, że większość wariantów TLR7 była szkodliwa i patogenna, ale także, że mechanizm choroby polegał na zakłóceniu zależnej od TLR7-indukcji IFN typu I przez pDC. Rzeczywiście, oba TLR7 i TLR8 są endosomalnymi czujnikami nakładających się RNA i oba sygnalizują szlak sygnałowy zależny od MyD88- i IRAK4-, który, jak już wykazano, jest niezbędny w przypadku SARS-CoV{{14 }} wykrywanie w pDC; jednakże TLR7 wyraża się w pDC, podczas gdy TLR8 nie (66). Dalsze eksperymenty wykazały, że większość wariantów TLR7 u pacjentów z krytyczną postacią COVID-19, ale żaden z wariantów u osób lekko zakażonych, nie miała charakteru LOF. Penetracja była niepełna wśród krewnych przypadków indeksowych. Komórki pDC z niedoborem TLR7- miały znacznie upośledzoną reakcję na SARS-CoV- (64). U około 1% do 2% mężczyzn z krytyczną postacią Covid-19 stwierdzono niedobór recesywnego receptora TLR7 sprzężonego z chromosomem X.-19. Odsetek dorosłych z krytycznym zapaleniem płuc spowodowanym tymi 14 wrodzonymi błędami, w tym wadami autosomalnymi, wynosił około 3% do 5%, podczas gdy około 10% dzieci z zapaleniem płuc z powodu COVID-19 miało recesywne niedobory nie tylko TLR7 i IRF7, ale także STAT2 i TYK2 (16). Bezstronne podejście obejmujące cały genom po raz kolejny wskazało na defekty odporności na IFN typu I. Warianty szlaku TLR3 wiązały się z rezydentnymi REC, ale warianty TLR7 wiązały się z krążącymi pDC, co sugeruje, że rekrutacja tych komórek do dróg oddechowych podczas zakażenia SARS-CoV-2 była kluczowa dla odporności ochronnej typu I, w której pośredniczy IFN.

pacjentów z APS{{0}} i hipoksemicznym zapaleniem płuc związanym z COVID-19. Na początku pandemii COVID-19 u kilku pacjentów z APS-1 rozwinęło się krytyczne zapalenie płuc związane z COVID-19 (116, 129). Biorąc pod uwagę tę wiedzę i identyfikację wrodzonych błędów IFN typu I u innych pacjentów z krytyczną chorobą COVID-19, opracowano jednoczącą hipotezę, zgodnie z którą podatność na ostre-19zapalenie płuc APS w przebiegu Covid-10-1 pacjentów wynikało z istniejącej wcześniej auto-Abs przeciwko IFN typu I. W międzynarodowej grupie 22 pacjentów z APS-1 w wieku od 8 do 48 lat u 86% pacjentów wystąpiło hipoksemiczne zapalenie płuc, w tym 68% miało ciężką chorobę, a 18% zmarło (109). Mniejsze, jednoośrodkowe badanie z udziałem czterech pacjentów potwierdziło, że nie u wszystkich pacjentów z APS-1 zakażonych SARS-CoV-2 rozwinęło się hipoksemiczne zapalenie płuc (130), podczas gdy w nowszym badaniu odnotowano kilka innych APS{{ 24}} pacjentów z krytyczną postacią COVID-19 (131). Co ważne, auto-Abs przeciwko IFN typu I występowały u pacjentów z APS-1 przed zakażeniem SARS-CoV-2 i rozwojem zapalenia płuc-19. Biorąc pod uwagę, że wykazano, że wrodzone wady odporności na IFN typu I są przyczyną krytycznego zapalenia płuc, odkrycia te dostarczyły dowodu na zasadę, że auto-Abs neutralizujący IFN typu I może być również przyczyną krytycznego zapalenia płuc. Ta rzadka choroba zapewniła zatem kluczowy wgląd w jeden z możliwych mechanizmów leżących u podstaw rozwoju ciężkiego przebiegu COVID-1 u niektórych osób. Auto-Abs przeciwko IFN typu I u pacjentów z krytyczną postacią COVID-19. Co godne uwagi, około 10% pacjentów z krytyczną postacią COVID-19 miało krążące auto-Abs neutralizujące wysokie stężenia IFN- i/lub IFN-ω (116). Następnie stwierdzono, że odsetek ten był wyższy (15%), jeśli wzięto pod uwagę pacjentów, u których w osoczu neutralizowano niższe stężenia (132). Rzadko spotykano Auto-Abs neutralizujący IFN-. Pacjenci z auto-Abs przeciwko IFN typu I łącznie odpowiadali za 20% zgonów w różnych grupach wiekowych i 20% przypadków krytycznych wśród pacjentów w wieku powyżej 70 lat. Ryzyko wystąpienia choroby krytycznej wzrastało zarówno wraz z liczbą form IFN typu I, jak i stężeniem zneutralizowanego IFN (132, 133). Wyniki te powtórzono w 29 niezależnych populacjach na całym świecie (109, 130, 131, 134–159). Wykazano również, że te auto-Abs leżą u podstaw opóźnionej odpowiedzi IFN ISG typu I w leukocytach, jak wykazano przez sekwencjonowanie RNA pojedynczych komórek (156) oraz w błonie śluzowej nosa, jak wykazano za pomocą RNA-Seq (160). Te auto-Abs wykryto w próbkach krwi pobranych na bardzo wczesnym etapie hospitalizacji (156), a nawet w próbkach sprzed CoVID-19 w przypadku niewielkiej liczby pacjentów, dla których takie próbki były dostępne. Ich poziom we krwi może wzrosnąć podczas Covid-19-19 (136, 161). Częstość ich występowania zbadano u 33000 osób w wieku od 20 do 100 lat, od których dostępne były próbki pobrane przed 2019 rokiem (132). Ich częstość występowania utrzymywała się na stałym poziomie do 65. roku życia i wynosiła od 0,3% do 1% w zależności od zneutralizowanych stężeń, a następnie wzrastała, osiągając odpowiednio 4% i 7% po 80. roku życia (132). Częstość występowania auto-Abs neutralizującego IFN- pozostała stabilna i wynosiła około 0,2% we wszystkich grupach wiekowych. Odkrycia te sugerują, że IFR jest znacznie większy u osób z auto-Abs niż u osób bez tych przeciwciał (133).

Opracowanie testu klinicznego: stratyfikacja ryzyka i podejścia do leczenia. Obecność tych auto-ABS jest drugim po wieku najczęstszym czynnikiem ryzyka krytycznego zakażenia Covid-10. Jeśli połączyć ryzyko związane z wiekiem i ryzyko związane z obecnością auto-Abs przeciwko IFN typu I, efektywny współczynnik umieralności na Covid-19 może osiągnąć poziom znacznie ponad 50% u osób w wieku powyżej 80 lat z chorobami autoimmunologicznymi -Abs przeciwko IFN typu I (133). Stanowi to mocny argument za badaniem tych przeciwciał we wstępnej ocenie pacjentów, u których zdiagnozowano COVID-19, zwłaszcza, ale nie wyłącznie, tych, którzy nie zostali zaszczepieni. Niedawno odkryliśmy, że około 20% przypadków „przełomowego” hipoksemicznego zapalenia płuc było spowodowane auto-Abs neutralizującym wysokie stężenia zarówno IFN-, jak i -ω, pomimo dobrej odpowiedzi przeciwciał na szczepionkę RNA i normalnej zdolności do neutralizacji wirusa (162 , 163). Uzasadnione jest opracowanie prostego testu przesiewowego w warunkach klinicznych do powszechnego stosowania i charakteryzującego się krótkim czasem realizacji. Pozytywny wynik takiego testu u zdrowych osób miałby wpływ na szczepienia (grypa, COVID-19) i dalsze badania oraz byłby przeciwwskazaniem do niektórych innych szczepień (np. szczepionka przeciwko żółtej febrze YFV-17D ). Miałoby to również wpływ na szybkie i właściwe leczenie pacjentów, u których zdiagnozowano określone infekcje wirusowe. Na przykład interesujące będzie sprawdzenie, czy leczenie IFN jest wykonalnym podejściem (116). Niedawne badania z IFN- wykazały niewiele dowodów na korzyść takiego leczenia u hospitalizowanych pacjentów (164), ale uzasadnione są badania w warunkach ambulatoryjnych.

Ogólny mechanizm chorób wirusowych. Niedawno wykazano, że IFN typu I neutralizujący Auto-Abs jest przyczyną ciężkiej choroby związanej z wirusem opryszczki pospolitej lub półpaśca u pacjentów hospitalizowanych z powodu COVID-19 (137). Odkrycia te są spójne z przełomowym raportem Iona Gressera i współpracowników z auto-Abs przeciwko IFN typu I u 77-letniej kobiety z rozsianym półpaścem (165) oraz z występowaniem takich infekcji wirusowych u pacjentów noszących szkodliwe genotypy RAG1 lub RAG2 lub posiadające takie auto-Abs (121). Podobną obserwację przeprowadzono niedawno w dużej kohorcie pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym (SLE) (148). Co więcej, jedna trzecia małej grupy pacjentów, u których wystąpiły działania niepożądane po żywej, atenuowanej szczepionce przeciwko YFV-17D, miała takie auto-Abs (28). Co ciekawe, wśród tych pacjentów znalazła się młoda kobieta, u której później zdiagnozowano SLE, starsza kobieta i starszy mężczyzna. Te trzy grupy są narażone na ryzyko wytwarzania auto-Abs przeciwko IFN typu I i jak już wykazano, są w grupie większego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych po YFV (166). Wreszcie, około 5% pacjentów w wieku poniżej 70 lat było nosicielami tego typu auto-Abs, a szacowane ryzyko krytycznej postaci grypy wzrastało wraz ze stężeniem i liczbą zneutralizowanych IFN (167). Inne potencjalne choroby wirusowe, na które auto-Abs przeciwko IFN typu I zwiększają podatność, obejmują infekcje wirusowe obserwowane u pacjentów z wrodzonymi wadami odporności na IFN typu I. Dowody na rolę auto-Abs w walce z IFN typu I są już jasne w przypadku co najmniej czterech chorób wirusowych: krytycznego zapalenia płuc związanego z COVID-19, grypowego zapalenia płuc, niepożądanych reakcji na szczepionkę YFV- 17D i nawracających lub rozsiany półpasiec.

Cistanche korzyści dla mężczyzn-wzmocnienie układu odpornościowego

Uwagi końcowe

Odkrycie wrodzonych wad IFN typu I i auto-Abs przeciwko tym cytokinom u co najmniej 15–20% pacjentów z krytycznym zapaleniem płuc w przebiegu COVID-19 sugeruje ujednolicający ogólny mechanizm choroby (78, 124). „Powszechna” zagadka COVID-19 została rozwiązana dzięki wcześniejszym badaniom prowadzonym przez kilka dziesięcioleci na dwóch grupach pacjentów z „rzadkimi” i pozornie przeciwstawnymi fenotypami mendlowskimi: zakaźnym i autoimmunologicznym (78). To rzadkie lub powszechne podejście łączące pacjenta z populacją i genetykę z mechanizmem (78, 124, 168) kontrastuje z innymi podejściami. Populacyjne podejście do COVID-19, w którym tę „powszechną chorobę” zwalcza się za pomocą metod czysto matematycznych (badania asocjacji genetycznych) lub czysto immunologicznych (multiomika krwi lub błon śluzowych), okazało się mniejszym sukcesem. Zamiast wykrywać immunologiczne przyczyny chorób wirusowych, w tych ostatnich badaniach analizowano odpowiedzi immunologiczne na wirusa (124). Zamiast wykrywać genetyczne przyczyny chorób wirusowych u poszczególnych pacjentów, w poprzednich badaniach wykryto wspólne modyfikatory choroby na poziomie populacji. Twierdzimy, że dzięki podejściu zwolenników skupiającym się na indywidualnych pacjentach i „rzadkich chorobach”, szczególnie u młodych pacjentów, w którym poszczególne istoty ludzkie są postrzegane jako pojedyncze organizmy, możliwe będzie późniejsze wrzucenie do jednego worka pacjentów z różnymi przyczynami choroby za pomocą wspólnych mechanizmów razem. Natomiast przy podejściu skupiskowym, skupiającym się na dużych populacjach i „powszechnych chorobach”, głównie w populacjach starszych, niełatwo jest później podzielić pacjentów na różne grupy, ze względu na brak jednoznacznie zidentyfikowanych przyczyn i mechanizmów choroby. Badania „rzadkich” wartości odstających stanowią potężne podejście, które można zastosować do ukierunkowania badań „powszechnych” chorób, zarówno wirusowych, jak i innych (78, 168–171).

Podziękowanie

Dziękujemy Shen-Ying Zhang, Qianowi Zhangowi, Emmanuelle Jouanguy, Paulowi Bastardowi, Stéphanie Boisson-Dupuis, Vivien Béziat, Bertrandowi Boissonowi i Laurentowi Abelowi za krytyczną lekturę wcześniejszej wersji rękopisu. Dziękujemy Qianowi Zhangowi, Danie Liu i Yelenie Nemirovskiej za narysowanie rycin i redakcję tabel. MSA jest wspierana przez Chan-Zuckerberg Biohub, Stowarzyszenie Badań nad Cukrzycą Juvenile, Helmsley Charitable Trust, Fundację Larry'ego L. Hillbloma, Narodowy Instytut Cukrzycy oraz Chorób Trawiennych i Nerek oraz Narodowy Instytut Alergii i Chorób Zakaźnych (NIAID ). JLC jest wspierana przez NIAID (R01AI088364, R01AI09983, R01AI127564, R01AI143810, R01AI163029, U19AI162568), Narodowy Instytut Zaburzeń Neurologicznych i Udaru Mózgu (R01NS072381), Narodowe Centrum Postępu Nauk Translacyjnych (UL1TR001866), Howard Instytut Medyczny Hughes, The Uniwersytet Rockefellera, Fundacja St. Giles, Fundacja Fisher Center for Alzheimer's Research Foundation, Fundacja Meyera, Fundacja JPB, Francuska Krajowa Agencja Badań (ANR) w ramach programu Inwestycje na rzecz Przyszłości (ANR-10-IAHU{{ 20}}), Integrative Biology of Emerging Infectious Diseases Laboratory of Excellence (ANR-10-LABX- 62-IBEID), Francuska Fundacja Badań Medycznych (FRM) (EQU201903007798), HORIZON-HLTH{{ Program 25}}CHOROBA-04 (01057100; UNDINE), program ANR-RHU COVIFERON (ANR-21-RHUS-08), Fundacja Square, Grandir–Fonds de solidarité pour l'enfance , Fondation du Souffle, Korporacyjna Fundacja na rzecz Nauki SCOR, Francuskie Ministerstwo Szkolnictwa Wyższego, Badań Naukowych i Innowacji (MESRI-COVID-19), Narodowy Institut de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), REACTing -INSERM i Uniwersytet Paris Cité.

Bibliografia

1. Conley MNIE. Genetyczne niedobory odporności: zarówno grudnicy, jak i rozszczepiacze mogą ogłosić zwycięstwo. Curr Opin Immunol. 1992;4(4):490–493.

2. Endersby J. Lumpers i splitters: Darwin, Hooker i poszukiwanie porządku. Nauka. 2009;326(5959):1496–1499.

3. McKusick VA. O grudkach i rozszczepiaczach, czyli o nozologii chorób genetycznych. Perspect Biol Med. 1969;12(2):298–312.

4. Smith CIE i in. Szacowanie liczby chorób — pojęcia rzadkie, ultrarzadkie i hiperrzadkie. iNauka. 2022;25(8):104698.

5. Chung BHY i in. Choroby rzadkie i powszechne: fałszywa dychotomia w medycynie precyzyjnej. NPJ Genom Med. 2021;6(1):19.

6. Dupuis S i in. Upośledzona odpowiedź na interferon alfa / beta i śmiertelną chorobę wirusową w ludzkim niedoborze STAT1. Nat Genet. 2003;33(3):388–391.

7. Bastard P i in. Opryszczkowe zapalenie mózgu u pacjenta z charakterystyczną postacią dziedzicznego niedoboru IFNAR1. J Clin Invest. 2021;131(1):e139980139980.

8. Le Voyer T. i in. Cechy genetyczne, immunologiczne i kliniczne 32 pacjentów z autosomalnym recesywnym niedoborem STAT1. J Immunol. 2021;207(1):133–152.

9. Chapgier A i in. Całkowity niedobór Stat-1 u ludzi jest powiązany z wadliwą odpowiedzią na IFN typu I i II in vitro, ale z odpornością na niektóre wirusy o niskiej zjadliwości in vivo. J Immunol. 2006;176(8):5078–5083.

10. Hambleton S i in. Niedobór STAT2 i podatność na choroby wirusowe u ludzi. Proc Natl Acad Sci USA A. 2013;110(8):3053–3058.

11. Moens L i in. Powieść spokrewniona z dziedzicznym niedoborem STAT2 i ciężką chorobą wirusową. J Alergia Clin Immunol. 2017;139(6):1995–1997.

12. Shahni R. i in. Niedobór przetwornika sygnału i aktywatora transkrypcji 2 to nowe zaburzenie rozszczepienia mitochondriów. Mózg. 2015;138(pkt 10):2834–2846.

13. Alosaimi MF i in. Nowatorski wariant STAT2 objawiający się limfohistiocytozą hemofagocytarną. J Alergia Clin Immunol. 2019;144(2):611–613.

14. Freij BJ i in. Zagrażająca życiu grypa, limfohistiocytoza hemofagocytarna i prawdopodobna ospa wietrzna wywołana szczepionką w nowym przypadku homozygotycznego niedoboru STAT2. Przedni immunol. 2020;11:624415.

15. Meyts I, Casanova JL. Infekcje wirusowe u ludzi i myszy z genetycznymi niedoborami szlaku odpowiedzi na IFN typu I. Eur J Immunol. 2021;51(5):1039–1061.

16. Zhang Q i in. Wrodzone recesywne wady odporności na IFN typu I u dzieci z zapaleniem płuc chorych na COVID-19. J Exp Med. 2022;219(8):e20220131.

17. Hernandez N i in. Zagrażające życiu grypowe zapalenie płuc u dziecka z wrodzonym niedoborem IRF9. J Exp Med. 2018;215(10):2567–2585.

18. Bravo Garcia-Morato M i in. Upośledzona kontrola wielu infekcji wirusowych w rodzinie z całkowitym niedoborem IRF9. J Alergia Clin Immunol. 2019;144(1):309–312.

19. Levy R i in. Neutralizacja SARS-CoV-2 za pośrednictwem przeciwciał monoklonalnych u dziecka z niedoborem IRF9-. Proc Natl Acad Sci USA. 2021;118(45):e2114390118.

20. Hernandez N i in. Dziedziczny niedobór IFNAR1 u zdrowych pacjentów z niepożądanymi reakcjami na żywe szczepionki przeciwko odrze i żółtej febrze. J Exp Med. 2019;216(9):2057–2070.

21. Gothe F. i in. Nowy przypadek homozygotycznego niedoboru IFNAR1 z limfohistiocytozą hemofagocytarną. Clin Infect Dis. 2022;74(1):136–139.

22. Bastard P i in. Allel IFNAR1 powodujący utratę funkcji w Polinezji leży u podstaw poważnych chorób wirusowych u homozygot. J Exp Med. 2022;219(6):e20220028.

23. Zhang Q i in. Wrodzone wady odporności na IFN typu I u pacjentów z zagrażającym życiu COVID-19. Nauka. 2020;370(6515):eabd4570.

24. Abolhassani H i in. Dziedziczny niedobór IFNAR1 u dziecka z zarówno krytycznym zapaleniem płuc w przebiegu COVID-19, jak i wieloukładowym zespołem zapalnym. J Clin Immunol. 2022;42(3):471–483.

25. Khanmohammadi S i in. Przypadek autosomalnego recesywnego niedoboru łańcucha alfa receptora interferonu alfa/beta (IFNAR1) w przebiegu ciężkiej choroby Covid-19-19. J Clin Immunol. 2022;42(1):19–24.

26. Duncan CJ i in. Niedobór ludzkiego IFNAR2: lekcje dotyczące odporności przeciwwirusowej. Sci Transl Med. 2015;7(307):307ra154.

27. Passarelli C i in. Niedobór IFNAR2 powoduje rozregulowanie funkcji komórek NK i objawia się limfohistiocytozą hemofagocytarną. Przedni Genet. 2020;11:937.

28. Bastard P i in. Autoprzeciwciała przeciwko IFN typu I mogą być przyczyną niepożądanych reakcji na żywą, atenuowaną szczepionkę przeciwko żółtej febrze. J Exp Med. 2021;218(4):e20202486.

29. Duncan CJA i in. Zagrażająca życiu choroba wirusowa w nowej postaci autosomalnego recesywnego niedoboru IFNAR2 w Arktyce. J Exp Med. 2022;219(6):e20212427.

30. Meyts I. Null Allele IFNAR1 i IFNAR2 są zaskakująco powszechne na Pacyfiku i Arktyce. J Exp Med. 2022;219(6):e20220491.

31. Nathan C. Nowe podejście do immunologii. Nauka. 2021;373(6552):276–277.

32. Paludan SR i in. Konstytutywne mechanizmy odpornościowe: mediatory obrony gospodarza i regulacji odporności. Nat Rev Immunol. 2021;21(3):137–150.

33. Zhang SY i in. Wrodzone wady odporności człowieka na infekcje wpływają na komórki inne niż leukocyty: od układu odpornościowego po cały organizm. Curr Opin Immunol. 2019;59:88–100.

34. Eletto D i in. Bialleliczne mutacje JAK1 u pacjenta z niedoborem odporności i zakażeniem prątkami. Nat Commun. 2016;7:13992.

35. Daza-Cajigal V i in. Częściowy niedobór ludzkiej kinazy janusowej 1 upośledza głównie odpowiedź na interferon gamma i wewnątrzkomórkową kontrolę prątków. Przedni immunol. 2022;13:888427.

36. Boisson-Dupuis S i in. Gruźlica i upośledzona odporność na IFN-zależną od IL-23-u ludzi są homozygotami pod względem wspólnego wariantu zmiany sensu TYK2. Sci Immunol. 2018;3(30):eau8714.

37. Fuchs S i in. Kinaza tyrozynowa 2 nie ogranicza odpowiedzi ludzkiego interferonu przeciwwirusowego typu III. Eur J Immunol. 2016;46(11):2639–2649.

38. Kerner G i in. Homozygotyczność pod względem TYK2 P1104A jest przyczyną gruźlicy u około 1% pacjentów w kohorcie pochodzenia europejskiego. Proc Natl Acad Sci USA A. 2019;116(21):10430–10434.

39. Minegishi Y i in. Niedobór ludzkiej kinazy tyrozynowej 2 ujawnia jej niezbędną rolę w wielu sygnałach cytokin zaangażowanych w odporność wrodzoną i nabytą. Odporność. 2006;25(5):745–755.

40. Kreins AY i in. Niedobór ludzkiego TYK2: infekcje prątkowe i wirusowe bez zespołu hiper-IgE. J Exp Med. 2015;212(10):1641–1662.

41. Ogishi M i in. Upośledzona indukcja IFN-zależna od IL-23- leży u podstaw choroby prątkowej u pacjentów z wrodzonym niedoborem TYK2. J Exp Med. 2022;219(10):e20220094.

42. Ciancanelli MJ i in. Choroba zakaźna. Zagrażająca życiu grypa i upośledzona amplifikacja interferonu w ludzkim niedoborze IRF7. Nauka. 2015;348(6233):448–453.

43. CampbellTM i in. Infekcje wirusowe dróg oddechowych u zdrowych ludzi z dziedzicznym niedoborem IRF7. J Exp Med. 2022;219(12):e202202021 0282022c.

44. Andersen LL i in. Funkcjonalny niedobór IRF3 u pacjenta z opryszczkowym zapaleniem mózgu. J Exp Med. 2015;212(9):1371–1379.

45. Herman M. i in. Heterozygotyczne mutacje TBK1 upośledzają odporność TLR3 i leżą u podstaw opryszczkowego zapalenia mózgu u dzieci. J Exp Med. 2012;209(9):1567–1582.

46. ​​Taft J. i in. Niedobór ludzkiego TBK1 prowadzi do autozapalenia wywołanego śmiercią komórek indukowaną TNF. Komórka. 2021;184(17):4447–4463.

47. Audry M. i in. NEMO jest kluczowym składnikiem zależnej od NF-κB i IRF-3-zależnej od TLR3-odporności na wirusa opryszczki pospolitej. J Alergia Clin Immunol. 2011;128(3):610–617.

48. Casanova JL i in. Wytyczne dotyczące badań genetycznych u pojedynczych pacjentów: wnioski z pierwotnych niedoborów odporności. J Exp Med. 2014;211(11):2137–2149.

49. Casrouge A i in. Zapalenie mózgu wywołane wirusem opryszczki pospolitej w przebiegu ludzkiego niedoboru UNC-93B. Nauka. 2006;314(5797):308–312.

50. Guo Y i in. Zapalenie mózgu wywołane wirusem opryszczki pospolitej u pacjenta z całkowitym niedoborem TLR3: W przeciwnym razie TLR3 jest zbędny w odporności ochronnej. J Exp Med. 2011;208(10):2083–2098.

51. Lim HK i in. Niedobór TLR3 w opryszczkowym zapaleniu mózgu: wysoka heterogeniczność alleliczna i ryzyko nawrotu. Neurologia. 2014;83(21):1888–1897.

52. Sancho-Shimizu V i in. Opryszczkowe zapalenie mózgu u dzieci z autosomalnym recesywnym i dominującym niedoborem TRIF. J Clin Invest. 2011;121(12):4889–4902.

53. Liang F. i in. Nawracający półpasiec oczny u pacjenta z nowym wariantem receptora Toll-podobnego 3 powiązanym z upośledzoną zdolnością aktywacji w fibroblastach. J Infect Dis. 2020;221(8):1295–1303.

54. Gao D i in. TLR3 kontroluje konstytutywną odporność przeciwwirusową IFN w ludzkich fibroblastach i neuronach korowych. J Clin Invest. 2021;131(1):e134529134529.

55. Asgari S i in. Ciężkie wirusowe infekcje dróg oddechowych u dzieci z mutacjami powodującymi utratę funkcji IFIH1. Proc Natl Acad Sci USA A. 2017;114(31):8342–8347.

56. Chen J. i in. Wrodzone wady odporności TLR3- lub MDA5-zależnej od IFN typu I u dzieci z enterowirusowym zapaleniem mózgu. J Exp Med. 2021;218(12):e20211349.

57. Lamborn IT i in. Nawracające zakażenia rinowirusami u dziecka z wrodzonym niedoborem MDA5. J Exp Med. 2017;214(7):1949–1972.

58. Ogunjimi B i in. Wrodzone wady polimerazy RNA III leżą u podstaw ciężkich infekcji wirusem ospy wietrznej i półpaśca. J Clin Invest. 2017;127(9):3543–3556.

59. Picard C i in. Ropotwórcze zakażenia bakteryjne u ludzi z niedoborem IRAK-4. Nauka. 2003;299(5615):2076–2079.

60. von Bernuth H. i in. Ropotwórcze zakażenia bakteryjne u ludzi z niedoborem MyD88. Nauka. 2008;321(5889):691–696.

61. Nishimura S i in. Niedobór IRAK4 objawiający się zapaleniem mózgu anty-NMDAR i reaktywacją HHV6. J Clin Immunol. 2021;41(1):125–135.

62. Tepe ZG i in. Dziedziczny niedobór IRAK-4 w ostrym ludzkim wirusie opryszczki-6 zapaleniu mózgu [opublikowano w Internecie 7 października 2022 r.]. J Clin Immunol. https://doi.org/10.1007/s10875-022-01369-4.

63. Quach H. i in. Różne presje selekcyjne kształtują ewolucję receptorów Toll-podobnych w populacjach ludzi i małp człekokształtnych w Afryce. Hum Mol Genet. 2013;22(23):4829–4840.

64. Asano T i in. Niedobór recesywnego receptora TLR7 sprzężony z chromosomem X u około 1% mężczyzn w wieku poniżej 60 lat z zagrażającym życiu COVID-19. Sci Immunol. 2021;6(62):eabl4348.

65. García-García A i in. Dziedziczne niedobory MyD88 i IRAK- 4 powodują predyspozycję do hipoksemicznego zapalenia płuc wywołanego przez Covid-19. J Exp Med. W prasie.

66. Onodi F. i in. SARS-CoV-2 indukuje dywersyfikację ludzkich plazmocytoidalnych komórek predendrytycznych poprzez UNC93B i IRAK4. J Exp Med. 2021;218(4):e20201387.

67. Smith CIE i in. Czy zmniejszona liczba plazmocytoidalnych komórek dendrytycznych przyczynia się do agresywnego przebiegu klinicznego COVID-19 w przewlekłej białaczce limfatycznej? Skanuj J Immunol. 2022;95(4):e13153.

68. Bogunovic D i in. Choroba prątkowa i upośledzona odporność na IFN u ludzi z wrodzonym niedoborem ISG15. Nauka. 2012;337(6102):1684–1688.

69. Zhang X i in. Ludzki wewnątrzkomórkowy ISG15 zapobiega amplifikacji interferonu/nadmiernej amplifikacji i autozapaleniu. Natura. 2015;517(7532):89–93.

70. Duncan CJA i in. Ciężka interferonopatia typu I i niepohamowana sygnalizacja interferonowa z powodu homozygotycznej mutacji linii zarodkowej w STAT2. Sci Immunol. 2019;4(42):eaav7501.

71. Gruber C i in. Homozygotyczna mutacja wzmocnienia funkcji STAT2 poprzez utratę aktywności USP18 u pacjenta z interferonopatią typu I. J Exp Med. 2020;217(5):e20192319.

72. Duncan CJA, Hambleton S. Fenotypy chorób ludzkich związane z utratą i zyskiem mutacji funkcyjnych w STAT2: podatność wirusowa i interferonopatia typu I. J Clin Immunol. 2021;41(7):1446–1456.

73. Martin-Fernandez M i in. Częściowa postać dziedzicznego ludzkiego niedoboru USP18 leży u podstaw infekcji i stanu zapalnego. J Exp Med. 2022;219(4):e20211273.

74. Meuwissen ME i in. Niedobór ludzkiego USP18 leży u podstaw interferonopatii typu 1 prowadzącej do ciężkiego zespołu pseudo-TORCH. J Exp Med. 2016;213(7):1163–1174.

75. Alsohime F i in. Terapia inhibitorem JAK u dziecka z wrodzonym niedoborem USP18. N Engl J Med. 2020;382(3):256–265.

76. Chen Y i in. Rzadkie warianty alleli MX1 zwiększają podatność człowieka na odzwierzęcy wirus grypy H7N9. Nauka. 2021;373(6557):918–922.

77. Staeheli P i in. Białko Mx: konstytutywna ekspresja w komórkach 3T3 transformowanych sklonowanym cDNA Mx nadaje selektywną oporność na wirusa grypy. Komórka. 1986;44(1):147–158.

78. Casanova JL, Abel L. Od rzadkich zaburzeń odporności do powszechnych wyznaczników infekcji: podążając za wątkiem mechanistycznym. Komórka. 2022;185(17):3086–3103.

79. Ahonen P i in. Kliniczna zmienność autoimmunologicznej poliendokrynopatii, kandydozy i dystrofii ektodermalnej (APECED) w serii 68 pacjentów. N Engl J Med. 1990;322(26):1829–1836.

80. Sutphin A i in. Pięć przypadków (trzy u rodzeństwa) idiopatycznej niedoczynności przytarczyc związanej z moniliozą1. J Clin Endocrinol Metab. 1943;3(12):625–634.

81. Constantine GM, Lionakis MS. Wnioski z pierwotnych niedoborów odporności: regulator autoimmunologiczny i autoimmunologiczna poliendokrynopatia-kandydoza-dystrofia ektodermalna. Immunol Rev. 2019;287(1):103–120.

82. Perheentupa J. Autoimmunologiczna poliendokrynopatia-kandydoza-dystrofia ektodermalna. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(8):2843–2850.

83. Borchers J. i in. U pacjentów z APECED występuje zwiększona wczesna śmiertelność z powodu przyczyn endokrynologicznych, nowotworów złośliwych i infekcji. J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(6):e2207–e2213.

84. Aaltonen J. i in. Locus autosomalny powodujący chorobę autoimmunologiczną: autoimmunologiczna choroba wielogruczołowa typu I przypisana do chromosomu 21. Nat Genet. 1994;8(1):83–87.

85. Aaltonen J. i in. Choroba autoimmunologiczna APECED jest spowodowana mutacjami w nowym genie obejmującym dwie domeny palca cynkowego typu PHD. Nat Genet. 1997;17(4):399–403.

86. Nagamine K i in. Klonowanie pozycyjne genu APECED. Nat Genet. 1997;17(4):393–398.