Koagulacja, receptory aktywowane proteazami i cukrzycowa choroba nerek: wnioski od myszy z niedoborem ENOS

Podwójna blokada PAR1 i PAR2 u myszy chorych na cukrzycę ze zmniejszonym eNOS

Wykazaliśmy, że PAR1 i PAR2 wspólnie przyczyniają się do patogenezy DKD (Mitsui i wsp. 2020). W tym badaniu samce myszy Akita z cukrzycą typu I, heterozygotyczne pod względem eNOS (Ins2Akita/+; eNOS+/-) wykorzystano jako model DKD. Myszy te traktowano nośnikiem, antagonistą PAR1 (E5555, 60 mg/kg/dzień), antagonistą PAR2 (FSLLRY, 3 mg/kg/dzień) lub E5555 + FSLLRY przez 4 tygodnie. Podawanie samego antagonisty PAR1 lub PAR2 łagodziło uszkodzenie kłębuszków nerkowych, takie jak ekspansja mezangialna i odkładanie kolagenu IV, w porównaniu z podawaniem nośnika. Zaobserwowano synergistyczne efekty terapeutyczne hamowania PAR1 i PAR2, a stosunek albumin do kreatyniny w moczu uległ znacznemu zmniejszeniu, gdy zarówno PAR1, jak i PAR2 zostały zablokowane za pomocą E5555 +

Wsparcie dla Wecistanche – największego eksportera Cistanche w Chinach:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/tel:+86 15292862950

Kup więcej szczegółów specyfikacji:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

KLIKNIJ TUTAJ, ABY POBRAĆ NATURALNY ORGANICZNY EKSTRAKT Z CISTANCHE Z 25% ECHINAKOZYDEM I 9% AKTEOZYDEM NA FUNKCJĘ NEREK

FSLLRY w porównaniu z administracją pojazdu. Co więcej, podwójna blokada PAR1 i PAR2 przez E5555 + FSLLRY synergicznie złagodziła uszkodzenie histologiczne, w tym ekspansję mezangialną, naciek makrofagów kłębuszkowych i odkładanie kolagenu typu IV. Poziom ekspresji genów związanych ze stanem zapalnym i zwłóknieniem w nerkach również uległ zmniejszeniu (Tabela 1).

Skupiliśmy się na prozapalnym działaniu agonistów PAR1 i PAR2 na ludzkie komórki śródbłonka (Mitsui i in. 2020). Wyniki pokazały, że stymulacja zarówno agonistami PAR1, jak i PAR2 synergicznie zwiększała poziomy ekspresji mRNA MCP1 i PAI1. Działanie agonisty PAR1 było blokowane przez inhibitor NF-κB, natomiast działanie agonisty PAR2 przez inhibitory NF-kB i MAPK. Łącznie PAR1 i PAR2 wspólnie przyczyniają się do zapalenia naczyń i DKD poprzez różne szlaki sygnałowe (ryc. 3).

Wsparcie dla Wecistanche – największego eksportera Cistanche w Chinach:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/tel:+86 15292862950

Kup więcej szczegółów specyfikacji:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

KLIKNIJ TUTAJ, ABY POBRAĆ NATURALNY ORGANICZNY EKSTRAKT Z CISTANCHE Z 25% ECHINAKOZYDEM I 9% AKTEOZYDEM NA FUNKCJĘ NEREK

Wniosek

W tym przeglądzie skupiliśmy się na związku między szlakiem proteazy krzepnięcia-PAR a niedoborem eNOS u myszy z cukrzycą. Niska produkcja eNOS jest powiązana z nadkrzepliwością i zwiększoną sygnalizacją PAR, które są szkodliwe w DKD. Wyniki te mogą wskazywać na ich patologiczną rolę w zaawansowanej lub późniejszej fazie DKD (np. z niewydolnością nerek i/lub masywnym białkomoczem). Doustne inhibitory FXa są szeroko stosowane w profilaktyce zakrzepicy (Patel i in. 2011; Robertson i in. 2015). Ich zastosowanie w leczeniu DKD jest obiecującą opcją. Ponadto niektórzy antagoniści PAR1, w tym atopaksar i worapaksar, mogą być stosowane w terapii przeciwpłytkowej w celu zapobiegania ostremu zespołowi wieńcowemu (Goto i in. 2010; Tricoci i in. 2012). Ponadto nastąpił niezwykły postęp w opracowaniu antagonistów PAR2 (Lim i in. 2013; Cheng i in. 2017; Jiang i in. 2018), którzy mogą stanowić nowe opcje terapeutyczne w leczeniu pacjentów z DKD.

Podziękowanie

Badanie to zostało wsparte przez Fundację Medyczną Gonryo. Chcielibyśmy podziękować firmie Editage (https://www.editage.com) za redakcję w języku angielskim. Konflikt interesów Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów.

Bibliografia

Afkarian, M., Sachs, MC, Kestenbaum, B., Hirsch, IB, Tuttle, KR, Himmelfarb, J. & de Boer, IH (2013)

Choroba nerek i zwiększone ryzyko śmiertelności w cukrzycy typu 2. J. Am. Towarzystwo Nephrol., 24, 302-308. Azushima, K., Gurley, SB i Coffman, TM (2018)

Modelowanie nefropatii cukrzycowej u myszy. Nat. Wielebny Nephrol., 14, 48-56. Brosius, FC, Alpers, CE, Bottinger, EP, Breyer, MD, Coffman, TM, Gurley, SB, Harris, RC, Kakoki, M., Kretzler, M., Leiter, EH, Levi, M., McIndoe, RA , Sharma, K., Smithies, O., Susztak, K. i in. (2009) Mysie modele nefropatii cukrzycowej. J. Am. Towarzystwo Nephrol., 20, 2503-2512.

Camerer, E., Huang, W. i Coughlin, SR (2000) Aktywacja receptora 2 aktywowanego proteazą zależną od czynnika tkankowego i czynnika X przez czynnik VIIa. Proc. Natl. Acad. Nauka. USA, 97, 5255-5260. Chen, D. i Dorling, A. (2009)

Krytyczna rola trombiny w ostrym i przewlekłym zapaleniu. J. Thromb. Haemost., 7 Dodatek 1, 122-126. Cheng, H., Wang, H., Fan, X., Paueksakon, P. i Harris, RC (2012) Poprawa aktywności śródbłonkowej syntazy tlenku azotu opóźnia postęp nefropatii cukrzycowej u myszy db/db. Nerka Międzynarodowy,

82, 1176-1183. Cheng, RKY, Fiez-Vandal, C., Schlenker, O., Edman, K., Aggeler, B., Brown, DG, Brown, GA, Cooke, RM, Dumelin, CE, Doré, AS, Geschwindner, S. , Grebner, C., Hermansson, NO, Jazayeri, A., Johansson, P. i in. (2017) Strukturalny wgląd w allosteryczną modulację receptora aktywowanego proteazą 2. Nature, 545, 112-115.