Insulina donosowa na chorobę Alzheimera Część 3

Istnieje pewne eksperymentalne potwierdzenie założenia, że ​​insulinooporność mózgu może przyczyniać się do rozwoju choroby Alzheimera niezależnie od ogólnoustrojowych zaburzeń sygnalizacji insuliny (jak w przypadku cukrzycy typu 2) [np. 92, 167–169].

Cukrzyca jest poważną chorobą metaboliczną, która powoduje różne niekorzystne skutki dla narządów w całym organizmie. Jednym z nich jest wpływ na funkcjonowanie mózgu, w tym na pamięć.

Jednak cukrzyca nie musi koniecznie oznaczać utraty pamięci lub amnezji. Utrzymywanie poziomu cukru we krwi pod kontrolą i prowadzenie zdrowego stylu życia może pomóc w zapobieganiu tej chorobie.

Utrzymanie prawidłowego poziomu cukru we krwi może pomóc w zapobieganiu uszkodzeniom pamięci poprzez promowanie zdrowych komórek mózgowych. Kiedy poziom cukru we krwi nie jest dobrze kontrolowany, duża ilość cukru gromadzi się w tkance mózgowej i naczyniach krwionośnych, co prowadzi do stresu oksydacyjnego, zapalenia układu nerwowego, a nawet śmierci komórek, powodując słabą pamięć.

Oprócz kontrolowania poziomu cukru we krwi, utrzymanie zdrowego stylu życia jest również ważnym sposobem zapobiegania zaburzeniom pamięci. Wiele badań wykazało, że umiarkowana aktywność fizyczna, zbilansowana dieta, prawidłowe wzorce snu i unikanie niezdrowego stylu życia, takiego jak tytoń i alkohol, mogą zapobiec uszkodzeniu pamięci przez cukrzycę.

Podsumowując, chociaż cukrzyca może mieć niekorzystny wpływ na pamięć, istnieje wiele sposobów na ochronę i poprawę pamięci. Diabetycy mogą również cieszyć się dobrą pamięcią, jeśli kontrolują poziom cukru we krwi i prowadzą zdrowy tryb życia. Wierzymy, że każdy może zapobiegać i radzić sobie z niepożądanymi skutkami cukrzycy poprzez zdrowy tryb życia. Widać, że trzeba poprawić pamięć, a Cistanche desericola potrafi znacząco poprawić pamięć, bo Cistanche desericola potrafi także regulować równowagę neuroprzekaźników, np. zwiększać poziom acetylocholiny i czynników wzrostu. Substancje te są bardzo ważne dla pamięci i uczenia się. Ponadto Cistanche desericola może również poprawić przepływ krwi i promować dostarczanie tlenu, co może zapewnić mózgowi wystarczającą ilość składników odżywczych i energii, poprawiając w ten sposób witalność i wytrzymałość mózgu.

Kliknij Poznaj 10 sposobów na poprawę pamięci

Pośmiertne analizy mózgów pacjentów z AD wykazały zmniejszenie ekspresji informacyjnego RNA i białek insuliny i receptorów insuliny, a także insulinopodobnego czynnika wzrostu-1 i insulinopodobnego czynnika wzrostu-2 wraz z oznakami zmniejszonego dalszego mechanizmy sygnalizacji insuliny powiązane z markerami choroby Alzheimera [167]. Takie zmiany mogą powodować negatywne konsekwencje dla naprawy neuronów, powstawania dendrytów i różnicowania [170] oraz upośledzać plastyczność neuronów poprzez szkodliwy wpływ na szlaki glutaminergiczne i cholinergiczne [137, 171].

W kolejnych, bardzo wyrafinowanych analizach pośmiertnych tkanek hipokampa osób w podeszłym wieku z AD lub bez AD, bez cukrzycy w wywiadzie, wykryto wskaźniki rozregulowania szlaków sygnalizacji insuliny [168]: w nowym paradygmacie stymulacji ex vivo kaskady sygnalizacji insuliny były silnie upośledzone w tkanki hipokampa pacjentów w porównaniu z grupą kontrolną dobraną pod względem wieku i płci, a upośledzenia te były negatywnie powiązane z wynikami funkcji poznawczych i pamięci.

W dalszych analizach pośmiertnych sygnalizacji insuliny w korze środkowego zakrętu czołowego u 150 osób (średni wiek w momencie śmierci, 87 lat, 48% kobiet) nie stwierdzono różnic pomiędzy osobami chorymi na cukrzycę lub bez cukrzycy w fosforylacji IRS1 (pS307IRS1/całkowity IRS1) i fosforylacji Akt (pT308Akt1/całkowity Akt1); to ostatnie było wysoce istotnie powiązane ze złożonymi wynikami patologii AD [172].

(W przeciwieństwie do wcześniejszych wyników tej samej grupy [168], w tej próbce nie stwierdzono związku fosforylacji seryny IRS1 z patologią poznawczą AD.) Stężenie insuliny w płynie mózgowo-rdzeniowym pacjentów z AD wydaje się być nierozwiązanym problemem, jak twierdzą niektóre doniesienia wykazały zwiększone [173] lub wręcz przeciwnie, obniżone poziomy [174, 175], podczas gdy inne ustalenia wskazują na prawidłowe stężenia [176, 177]; Odpowiedni wpływ potencjalnych zaburzeń w wytwarzaniu insuliny w OUN jest intrygującym, aczkolwiek dyskusyjnym zagadnieniem [9, 11, 86, 103).

Pogorszenie klirensu i degradacji A spowodowane insulinoopornością omawia się jako mechanizm zwiększający ryzyko AD [178], który może ulec poprawie po podaniu insuliny [179–181]. U myszy 3×TgAD, model choroby Alzheimera u gryzoni, insulina IN w porównaniu z podawaniem placebo przez 2 miesiące poprawiła parametry pamięci krótkotrwałej (uczenie się przestrzenne w teście labiryntu wodnego Morrisa i rozpoznawanie nowych obiektów), złagodziła zachowania przypominające depresyjne (oceniane na podstawie ogona zawieszenie i test wymuszonego pływania) oraz obniżone markery patologii choroby, tj. fosforylacja tau w hipokampie i korze czołowej, a także hipokampowe stężenie oligomerów A i 3-nitrotyrozyny [182].

Odkrycia te stanowią kontynuację wcześniejszych obserwacji przeprowadzonych w doświadczeniach na zwierzętach (np. [83, 183]). Zakłada się również, że na oporność mózgowo-insulinową wpływają czynniki genetyczne, oprócz i poza apoE ɛ4. Na przykład osoby z polimorfizmem genu FTO rs8050136, a także nosiciele polimorfizmu Gly972Arg IRS1 wykazują zmniejszoną odpowiedź kory mózgowej na dożylną insulinulinę [184, 185].

4.3 Skuteczność i bezpieczeństwo insuliny donosowej w leczeniu AD

Jak dotąd tylko jedno badanie przedstawiło bezpośrednie dowody na wychwyt insuliny w płynie mózgowo-rdzeniowym po porodzie IN u ludzi [54].

Chociaż badania na zwierzętach jednoznacznie potwierdzają założenie, że podawane IN substancje (w tym insulina) są łatwo transportowane do przedziału mózgowego [59], dalsze eksperymentalne potwierdzenie biodostępności IN insuliny, zwłaszcza u pacjentów z chorobą Alzheimera i chorobami pokrewnymi, a także u osób starszych, byłby mile widzianym dowodem na skuteczność podawania insuliny IN.

Niemniej jednak odpowiednie eksperymenty na innych peptydach, takich jak oksytocyna[186] potwierdzają wykonalność podawania peptydu IN. Biorąc pod uwagę brak wpływu na pierwotne pomiary wyników w niedawnym wieloośrodkowym badaniu klinicznym fazy II/III dotyczącym insuliny IN w leczeniu MCI i AD [145], obecnie dostępne urządzenia do podawania leku IN mogą zyskać na dalszej optymalizacji [187].

Urządzenie użyte w tym badaniu, wykorzystujące ciekły propelent wodorofuoroalkanowy do wstrzykiwania odmierzonej dawki insuliny przez czubek nosa i osiągające bardzo wysoki współczynnik przestrzegania zaleceń, nie było wcześniej testowane u pacjentów z AD, ale okazało się skuteczne w doświadczeniach na zwierzętach [59]. W tym kontekście należy zauważyć, że w eksperymentach z użyciem prostego sprayu zaobserwowano wzrost poziomu płynu mózgowo-rdzeniowego po podaniu insuliny [54] i mnóstwo efektów funkcjonalnych [62–65, 69, 72, 81, 114, 128, 188] u ludzi. atomizer inicjujący transport insuliny z nosa do mózgu. (Mimo względów farmakokinetycznych, to samo można powiedzieć o IN oksytocynie [189]).

Zatem wydaje się, że warto rozważyć, czy urządzenia dostarczające zawierające bardziej zaawansowane, ale być może mniej wytrzymałe i niezawodne elementy sprzętowe lub elektroniczne są niezbędne do osiągnięcia pomyślnego wychwytu hormonów podawanych przez IN przez mózg. Chociaż ukierunkowanie na górną jedną trzecią jamy nosowej w celu optymalnego dotarcia do nabłonka węchowego jest z pewnością wartościowym pomysłem [59], ocena czynnościowa MRI regionalnego przepływu krwi w mózgu potwierdza skuteczność podstawowych aerozoli do nosa [190].

Jednakże biorąc pod uwagę, że zaawansowany wiek [191] i zaburzenia funkcji poznawczych, w tym choroba Alzheimera [192], wiążą się z zaburzeniami węchu, które mogą zaostrzyć się w wyniku zaniku błony nosowej i niedrożności nosa, uzasadnione są wysiłki mające na celu poprawę biodostępności leków podawanych donosowo.

Opierając się na przykład na zastosowaniu nośników nanocząstek [193], peptydów penetrujących komórki [194], zogniskowanych ultradźwięków [195] i innych środków wzmacniających absorpcję [196], przyniosły one obiecujące wyniki i można się spodziewać, że zwiększą wychwyt przez nos insulinę przy zachowaniu profilu bezpieczeństwa i niskiej ekspozycji ogólnoustrojowej związanej z podawaniem IN.

Leczenie insuliną nie spowodowało wzrostu stężenia insuliny w płynie mózgowo-rdzeniowym, niezależnie od urządzenia do podawania w badaniu fazy II/III, ale pomiarów dokonano w pojedynczych punktach czasowych na początku badania i po 12 miesiącach podawania; autorzy doszli do wniosku, że bezpośredni dowód (pochodzący z płynu mózgowo-rdzeniowego lub obrazowania) na zdolność urządzenia IN do celowania w OUN najlepiej jest zebrać przed jego zastosowaniem w badaniach klinicznych [145].

Na marginesie warto wspomnieć o specyficznej właściwości insuliny IN. We wszystkich opisanych tu eksperymentach na zdrowych uczestnikach i kohortach klinicznych stosowano preparaty insuliny (np. Novolin R, Humulin R, Levemir), które zawierały krezol (meta-krezol), substancję pomocniczą o wyraźnym zapachu „smoły węglowej”, który jest bardzo zauważalny (a czasami zgłaszane jako nieprzyjemne) podczas używania IN.

W eksperymentach o układzie krzyżowym [np. 63–65, 114, 128] wydaje się zatem obowiązkowe podawanie roztworu rozcieńczalnika/nośnika w warunkach placebo, aby zapobiec przedwczesnemu odślepieniu. Chociaż ten środek ostrożności może wydawać się mniej istotny w przypadku badań równoległych, w których uczestnicy poddawani są tylko jednemu leczeniu [np. 70,136, 138, 139, 143], można sobie wyobrazić, że intensywny zapach roztworów insuliny wywołuje silniejszy efekt oczekiwania niż bezzapachowe placebo, z potencjalnym implikacje dla wyników poznawczych (być może nawet w odpowiednich badaniach na zwierzętach).

W niedawnym badaniu fazy II/III tę potencjalną substancję zakłócającą wykluczono poprzez zastosowanie rozcieńczalnika zamiast placebo [145]. Główną skuteczność poprawy funkcji pamięci poprzez wzmocnienie sygnalizacji insuliny w mózgu poprzez dostarczanie insuliny IN u zdrowych uczestników, ale także u osób z MCI lub AD wykazano, że wykazano w badaniach omówionych powyżej. Chociaż wielokrotnie stwierdzano oznaki modulującego działania apoE-ε4 na neurofunkcjonalny wpływ insuliny IN u pacjentów z AD ([134, 135, 138, 139]; patrz wyżej), a doświadczenia na zwierzętach wskazują na potencjalne leżących u podstaw mechanizmów [197], potrzebne są systematyczne badania na ludziach, aby wyjaśnić znaczenie apoE-ε4 w odpowiedzi na INinsulinę [198], a także rolę metabolizmu glukozy w mózgu.

Eksperymenty wykorzystujące FDG-PET u dorosłych w średnim wieku, zagrożonych rozwojem AD, wykazały związek między ogólnoustrojową insulinoopornością a obniżonym metabolizmem glukozy w lewym płacie przyśrodkowym skroniowym, co przewidywało pogorszenie wydajności pamięci natychmiastowej i opóźnionej, ale nie wpływało na stan apoE-ε4; jednakże nosiciele jednego lub dwóch alleli ε4 wykazali zmniejszony globalny metabolizm glukozy [199].

Myszy niosące wariant apoE ɛ4 w porównaniu z kontrolami niosącymi allel ɛ2, który uważa się za ochronny, wykazują zmniejszony transport glukozy przez BBB [200], co sugeruje, że wyższe ryzyko AD u nosicieli apoE ɛ4 może częściowo wynikać ze zmniejszonego transportu glukozy do mózgu [201]. Na tle tych i powiązanych doniesień na temat zaburzonego metabolizmu glukozy w mózgu w AD ([np. [202, 203]) można spekulować, że indukowane insuliną wzmocnienie funkcji poznawczych u pacjentów z zaburzeniami pamięci, które występuje w ciągu kilku minut, przynajmniej częściowo, wynika ze zwiększonego mózgowy metabolizm glukozy.

Jednakże biorąc pod uwagę, że brak apoE ɛ4 wydaje się być warunkiem wstępnym wpływu insuliny IN na funkcje poznawcze, prawdopodobne są dodatkowe mechanizmy niezależne od glukozy; argumentowano również, że zwiększony wychwyt glukozy może pośredniczyć w ostrym działaniu insuliny IN, podczas gdy długotrwałe leczenie może być konieczne w celu wywołania poprawy plastyczności synaptycznej [204]. W ostatnich analizach próbek osocza pobranych przed i po 4 miesiącach podawania insuliny IN w porównaniu z podawaniem soli fizjologicznej uczestnikom z MCI [205], odzwierciedlono korzystne wyniki poznawcze (ADAS-Cog) w odpowiedzi na dawkę 20-jm insuliny IN [143] przez zmiany w biomarkerach neuronalnych pęcherzyków zewnątrzkomórkowych insulinooporności (pS312-IRS-1, pY-IRS-1), o których wiadomo, że są zwiększone u pacjentów z cukrzycą typu 2 lub chorobą Alzheimera i są omawiane jako łatwo dostępny marker insulinooporności mózgu [25].

Wynik ten, który wydawał się być ograniczony do osób niebędących nosicielami apoE ε4, sugeruje zaangażowanie neuronalnej kaskady insuliny. Metaanaliza skuteczności i akceptowalności leków przeciwcukrzycowych (INsulina, pioglitazon, rozyglitazon, metformina i liraglutyd) w leczeniu MCI i liraglutydu AD, obejmujący 19 badań opublikowanych do stycznia 2018 r., wykazał, że leczenie przeciwcukrzycowe ogólnie poprawiło wydajność poznawczą [206]. Zatem metody przezwyciężenia insulinooporności OUN mogą na przykład wykorzystywać uwrażliwiające na insulinę działanie peptydu glukagonopodobnego-1 [207] lub metforminy rutynowo przepisywanej w leczeniu cukrzycy typu 2 [208].

Metformina poprawiała pamięć i zmniejszała stężenie A, hiperfosforylowanego tau i aktywowanego mikrogleju w modelach ADmouse wraz z oznakami poprawy sygnalizacji insuliny w mózgu [209, 210]. Ze względu na obiecujący wpływ metforminy na wydajność pamięci u osób z MCI, ale bez cukrzycy [211], trwa badanie II fazy (NCT04098666) u pacjentów z MCI lub AD.

Chociaż początkowe badania również dobrze wróżyły stosowaniu rozyglitazonu, agonisty receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów, [212], późniejsze badania kliniczne nie wykazały poprawy pierwszorzędowego punktu końcowego w AD [213]. Co więcej, niedawne wieloośrodkowe badanie pioglitazonu u zdrowych uczestników w wieku 65 lat i starszych, z wysokim, określonym genotypem ryzykiem rozwoju zaburzeń poznawczych w przebiegu choroby Alzheimera, zostało przedwcześnie zakończone ze względu na brak skuteczności (NCT01931566 [214]). Należy również zauważyć, że interwencje związane ze stylem życia mające na celu poprawę nawyków żywieniowych [215] i zwiększenie aktywności fizycznej [216] mogą w pewnym stopniu pomóc w złagodzeniu zaburzeń poznawczych i choroby Alzheimera, prawdopodobnie poprzez poprawę sygnalizacji insuliny w mózgu.

Profil bezpieczeństwa insuliny IN był systematycznie przeglądany [58] (dalsze raporty patrz [132, 217]). W 38 badaniach dotyczących ostrego podawania insuliny IN, w których wzięło udział 1092 uczestników, nie zgłoszono żadnych zdarzeń niepożądanych ani przypadków hipoglikemii. W osiemnastu badaniach stosowano podawanie długoterminowe, trwające od 21 dni do 9,7 lat, a łączna liczba uczestników wynosiła 832.

Jedyny objawowy przypadek hipoglikemii w tych badaniach odnotowano po podaniu placebo w aerozolu [218]. Stwierdzono, że najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym jest podrażnienie błony śluzowej nosa, a podawanie insuliny drogą IN jest bezpieczne i dobrze tolerowane zarówno podczas ostrego, jak i przewlekłego stosowania. Odkrycia te zostały potwierdzone w powiązanych metaanalizach [206] i najnowszym badaniu dotyczącym INinsuliny [145], które nie wykazały żadnych wskaźników klinicznie istotnych zdarzeń niepożądanych w wyniku codziennego podawania 40 jm insuliny za pomocą dwóch różnych urządzeń do podawania.

5 Uwagi końcowe

Należy wspomnieć o pewnych zastrzeżeniach. Biorąc pod uwagę hiperinsulinemię towarzyszącą obwodowej insulinooporności, można postawić tezę, że (względne) zmniejszenie poziomu insuliny w płynie mózgowo-rdzeniowym obserwowane u osób otyłych [36], a w niektórych eksperymentach także u pacjentów z AD [174, 175], stanowi mechanizm ochronny ograniczający hiperinsulinemię OUN i potencjalnie szkodliwe następstwa komórkowej insulinooporności w szlakach OUN.

To spekulatywne założenie jest zgodne z obserwacjami dotyczącymi zależnego od dawki wpływu podawania insuliny IN na funkcję pamięci, omówionymi powyżej, ostre podanie insuliny IN osobom z chorobą Alzheimera poprawia pamięć werbalną przy niższych (20 jm), ale nie wyższych dawkach (do 60 jm); u nosicieli allelu apoE ε4 stwierdzono nawet, że wyższe dawki pogarszają wydajność pamięci [135]. Stwierdzono, że ostra umiarkowana hiperinsulinemia euglikemiczna u zdrowych osób zwiększa markery zapalenia OUN i tworzenia się A [144], które zwiększają ryzyko rozwoju zaburzeń poznawczych.

Jednakże odkryto, że prozapalny wpływ in vitro na komórki glejowe zanika przy wyższych stężeniach insuliny [219], a IN insulina zmniejsza stan zapalny układu nerwowego i objętość hipokampalezji w szczurzym modelu urazowego uszkodzenia mózgu [28] (omówienie patrz [220, 221]). sygnalizacja insulinowa i procesy zapalne w chorobach neurodegeneracyjnych). Założenie, że hiperinsulinemia OUN może sprzyjać insulinooporności mózgu, potwierdzają eksperymenty in vitro wskazujące, że długotrwała (4–24 h) ekspozycja komórek podwzgórza na wysokie stężenia insuliny dezaktywuje i degraduje receptory insuliny i IRS-1 [222].

Dlatego też, w świetle wyników najnowszych, większych badań [145], kluczowe będzie zbadanie, czy korzystne skutki ostrego i długotrwałego podawania insuliny IN można potwierdzić i ostatecznie zastosować w warunkach klinicznych lub czy egzogenna insulina poród wiąże się z ryzykiem „indukowanej insulinooporności mózgu”. Co więcej, istnieje wiele otwartych pytań dotyczących mechanizmów leżących u podstaw zaburzeń funkcji poznawczych i metabolicznych oraz implikacji upośledzonej sygnalizacji insuliny w mózgu.

Dotyczą one związku między AD a cukrzycą i stężeniem insuliny w mózgu, czynników pośredniczących w upośledzeniu funkcji poznawczych w zaburzeniach metabolicznych, a także, co nie mniej ważne, kwestii, czy neurodegeneracja w AD może negatywnie wpływać na kontrolę ogólnoustrojowego metabolizmu energetycznego w OUN i przyczyniać się do ogólnoustrojowej oporności na insulinę [{ {0}}].Jeśli chodzi o stosowanie insuliny IN w zapobieganiu lub przeciwdziałaniu schorzeniom neurodegeneracyjnym, przyszłe badania mogą skupić się na kilku nierozwiązanych głównych kwestiach:

Biorąc pod uwagę, że samo (długoterminowe) podawanie insuliny IN może wiązać się ze stopniową regulacją w dół wrażliwości OUN na insulinę, czy jej połączenie z lekami uwrażliwiającymi na insulinę, takimi jak metformina, może skuteczniej wzmacniać funkcje poznawcze? Czy insulinę IN należy podawać po uzyskaniu poprawy wrażliwości na insulinę (OUN) u pacjentów z zaburzeniami funkcji poznawczych i chorobami metabolicznymi konwencjonalnymi metodami, takimi jak zmiana stylu życia, aby można było zachować wynikającą z tego poprawę funkcji mózgu?

Które metody podawania i urządzenia są optymalnie dostosowane do umożliwienia transportu insuliny i innych leków z nosa do mózgu, szczególnie w warunkach klinicznych? Które środki zwiększające wchłanianie są najlepiej wyposażone, aby zmaksymalizować przenikanie insuliny IN do mózgu i jakie dawki, schematy dawkowania, formuły insuliny lub analogi insuliny są potrzebne do optymalizacji efektu pamięci?

W jakim stopniu mechanizmy związane z węchem i percepcją zmysłową przyczyniają się do poprawy pamięci po podaniu insuliny IN? Czy związane ze snem, okołodobowe procesy neurofizjologiczne i neuroendokrynne oraz czynniki psychoneuroendokrynne związane ze stresem modulują wpływ insuliny IN w (klinicznie) istotny sposób?

Czy odpowiedź poznawcza (a także metaboliczna) na insulinę IN w decydującym stopniu zależy od wieku i płci, a jeśli tak, to w jaki sposób przyszłe podejście do leczenia oparte na insulinie IN może być dostosowane do indywidualnych potrzeb pacjentów?
Podsumowując, chociaż większość prac eksperymentalnych przedstawionych w tym przeglądzie podkreśla skuteczność insuliny IN w poprawie funkcji pamięci, nadal pozostaje wiele do zrobienia, aby uniknąć pułapek i wykorzystać potencjał insuliny IN w leczeniu AD.

Deklaracje

Finansowanie Finansowanie w ramach otwartego dostępu umożliwione i zorganizowane przez ProjektDEAL. Prace te wsparto grantami niemieckiego Federalnego Ministerstwa Edukacji i Badań (BMBF) dla Niemieckiego Centrum Badań nad Cukrzycą (DZD eV; 01GI0925).

Konflikt interesów/konkurujące interesy Manfred Hallschmid otrzymał honoraria i/lub zwrot kosztów podróży od firm Boehringer Ingelheim w Niemczech, Lilly w Wielkiej Brytanii i Novo Nordisk w Danii. Powiązania te nie miały wpływu na przygotowanie artykułu.

Zatwierdzenie etyki nie dotyczy.

Zgoda na udział nie dotyczy.

Zgoda na publikację Nie dotyczy.

Dostępność danych i materiałów Nie dotyczy.

Dostępność kodu nie dotyczy.

Wkład autorów MH przeszukał literaturę, opracował, zredagował i poprawił pracę.

Otwarty dostęp Ten artykuł jest objęty licencją Creative Commons Uznanie autorstwa-Użycie niekomercyjne 4.0 Licencja międzynarodowa, która zezwala na dowolne wykorzystanie niekomercyjne, udostępnianie, adaptację, dystrybucję i reprodukcję na dowolnym nośniku lub w dowolnym formacie, pod warunkiem odpowiedniego uznania oryginału autora(-ów) i źródło, podaj link do licencji Creative Commons i wskaż, czy wprowadzono zmiany. Obrazy lub inne materiały stron trzecich zawarte w tym artykule są objęte licencją CreativeCommons artykułu, chyba że w linii kredytowej dotyczącej materiału wskazano inaczej. Jeśli materiał nie jest objęty licencją Creative Commons artykułu, a zamierzone użycie nie jest dozwolone przez przepisy ustawowe lub przekracza dozwolone użycie, konieczne będzie uzyskanie pozwolenia bezpośrednio od właściciela praw autorskich.

Bibliografia

1. Prince M, Wimo A, Guerchet M, Ali GC, Wu YT, Prina M.Światowy raport Alzheimera 2015: globalny wpływ dementii.Alzheimer's Dis Int. 2015. https://www.alz.co.uk/research/WorldAlzheimerReport2015.pdf. Dostęp: 23 listopada 2020 r.

2. Wu YT, Beiser AS, Breteler MMB, Fratiglioni L, Helmer C, Hendrie HC i in. Zmieniająca się częstość występowania i częstość występowania demencji w czasie: aktualne dowody. Nat Rev Neurol.2017;13:327–39.

3. Wimo A, Guerchet M, Ali GC, Wu YT, Prina AM, Winblad B i in. Światowe koszty demencji w 2015 r. i porównania z 2010 r. Choroba Alzheimera. Demencja. 2017;13:1–7,4. Scheltens P, Blennow K, Breteler MMB, de Strooper B, Frisoni GB, Salloway S i in. Choroba Alzheimera. Lancet.2016;388:505–17.

5. Havrankova J, Roth J, Brownstein M. Receptory insuliny są szeroko rozpowszechnione w ośrodkowym układzie nerwowym szczura. Natura.1978;272:827–9.

For more information:1950477648nn@gmail.com